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2020年1月3日/医麦客 eMedClub/--2020年1月2日，BioNTech公司（纳斯达克股票代码：BNTX）在《Science 》杂志上发布了一篇文章，该文章题目为“An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors”，报道了该公司利用一种创新型的RNA疫苗方法CARVac，促进CAR-T细胞扩增并保持其针对实体瘤的持久性疗效的新型疗法BNT211的临床前数据，该疗法是一种靶向癌胚抗原Claudin 6（CLDN6）的自体CAR-T细胞疗法；此外，文章还提到CARVac作为广泛使用的RNA疫苗方法，能够显著提高CAR-T细胞疗法的功效。

尽管CAR-T细胞治疗在血液癌中表现了其显著的临床疗效，但在实体瘤的治疗中仍面临着诸多挑战，比如肿瘤特异性实体瘤的靶点数量有限、CAR-T细胞在实体瘤中的浸润效率低、CAR-T细胞的持久性不足等。BioNTech旨在通过靶向CLDN6（一种在多种实体肿瘤中表达的新型肿瘤特异性抗原）与RNA疫苗相结合，促进CAR-T细胞在体内扩增，并保持其功能持久性和有效性，进而来克服这些障碍。

▲ 靶向CLDN6的CLDN6-CAR-T疗法

为什么靶向CLDN6可以有效的发挥疗效呢？CLDN6本身是在细胞表面表达的一种蛋白，能够让细胞紧紧地贴在一起。它在胚胎发育的过程中数量较多，但在成年之后，含量就会急剧下降。研究人员们分析了健康成年人的50多种不同的组织类型，发现这些组织几乎都没有CLDN6；但在卵巢癌、肺癌以及子宫癌等实体肿瘤里，CLDN6的水平特别高。也就是说，在成年人的组织中，如果能让免疫细胞导航到CLDN6的位置，就能大概率对这个地址背后的癌细胞进行攻击。更关键的是，它不会“走错路”，“串门”到表达CLDN3、CLDN4、CLDN9的细胞上，对癌细胞的攻击有很强的专一性。

▲治疗的短短2周后，小鼠的肿瘤（红色）就完全消退

在已发表的文章中，研究评估了BNT211（以4-1BB为共刺激域的第二代CLDN6-CAR-T疗法）在体外肿瘤细胞系和小鼠体内移植人类卵巢癌细胞后的治疗疗效。在小鼠实验中，CLDN6-CAR-T细胞疗法显示，在开始治疗后的两周内，移植的人类卵巢肿瘤完全消退。

▲同时接受CAR-T疗法和RNA疫苗的小鼠（深红色），无论是肿瘤大小，还是生存期，都有明显改善

与CARVac的联合使用，改善了CAR-T细胞在体内的移植、增殖和治疗能力，使其即使在亚治疗水平的CAR-T剂量下，也能使肿瘤消退。此外，CARVac还成功地应用于靶向泛癌抗原CLDN18.2和CD19的CAR-T细胞。这种CAR-T细胞与CARVac的结合的新型疗法，解决了癌症治疗中的关键发展挑战，强调了跨平台协同作用的价值。

BioNTech计划在2020年启动BNT211的第1/2期临床试验，用于实体肿瘤，包括卵巢癌、睾丸癌、子宫癌和肺癌。为了支持BNT211的临床试验，生产将在BioNTech位于德国Idar-Oberstein的最先进的GMP认证的细胞治疗生产工厂内进行，该工厂从1999年开始运行。此外，BioNTech于2018年启动了一项多年的产能扩张计划，也将预计于2020年完成。

关于BioNTech

BioNTech成立于2008年，其尖端产品线包括个性化的基于mRNA的候选产品，创新的嵌合抗原受体T细胞，新型检查点免疫调节剂，靶向的癌症抗体和小分子。目前，BioNTech已与7家制药合作伙伴建立了合作关系，其中包括礼来公司（Eli Lilly and Company），Genmab，赛诺菲（Sanofi），拜耳动物保健公司（Bayer Animal Health），基因泰克公司（Genentech），罗氏集团（Roche Group）以及Genevant和辉瑞（Pfizer），并已出版了150多篇有关其科学方法的同行评审出版物。

该公司目前有20余个候选产品，其中8个候选产品正在进行9项临床试验，并且正准备在未来一年内至少再将4个项目推进到临床，包括其首个针对实体瘤的CAR-T疗法、一种小分子Toll样受体7(TLR7)激动剂、编码抗体药物(Ribomab)的RNA分子和编码细胞因子(Ribocytokine)的RNA分子。

▲ BioNTech公司研发管线（图片来源：BioNTech公司官网）

BioNTech潜在的一流候选产品源自其众多开创性的开发免疫治疗的平台，mRNA平台、工程细胞疗法平台、抗体平台、小分子免疫调节制剂平台。

其中最先进的资产是基于mRNA平台的个性化mRNA肿瘤疫苗，正在临床试验中用于治疗多种实体瘤，并已于2017年完成了针对转移性黑色素瘤的I期试验。其mRNA平台使用新一代测序(NGS)和专有分析算法来定义这些肿瘤特异性抗原特征，并利用这些肿瘤特异性信息为每位患者定制基于mRNA的个性化肿瘤免疫治疗方法，以激活患者免疫系统，对抗癌症。

该公司利用四种不同的mRNA组分和三种不同的设计方式，形成了五种不同的治疗癌症的平台。其中三个平台目前正在进行人体测试：

（1）FixVac平台：“off-the-shelf”现成的共享抗原免疫疗法；

（2）iNeST平台：个体化新抗原特异性免疫疗法，与基因泰克公司合作中；

（3）肿瘤内免疫治疗，与赛诺菲（Sanofi）合作中；另外正在开发两个平台RiboMabs和RiboCytokines，使用mRNA直接在患者体内表达特定抗体（RiboMabs）或特定细胞因子（RiboCytokines）。

在mRNA传递方式方面，为满足不同的治疗需求，BioNTech采用了多种传递方式且每一种都针对不同的功能进行设计，并针对治疗产品的需求进行优化。2018年，公司还与瑞士巴塞尔的Genevant Sciences达成协议，使用Genevant脂质纳米粒子(LNP)传递技术和BioNTech的mRNA平台，开发同类最佳治疗药物，用于治疗罕见疾病。

（1）Lipoplex：将mRNA嵌入脂质双分子层之间，用于FixVac和iNeST平台。使用一种特定大小和负载的非病毒mRNA lipoplex，将mRNA传递到树突状细胞（如脾脏中）以获得最佳的抗原表达和免疫反应激活。

（2）LNPs：将mRNA封装在脂质纳米颗粒中，这适用于RiboMab、RiboCytokines和罕见疾病蛋白替代平台。BioNTech的LNP配方可以根据需要进行调整，以交付到特定的目标组织，如在罕见疾病蛋白替代平台递送至肝脏。

（3）Polyplexes：在某些发现平台中使用它，其中mRNA与聚合物结合，然后形成纳米颗粒。

基于此，BioNTech利用多种mRNA形式，广泛的传递方式和应用使用不同的传递路线，形成了一个领先的mRNA治疗平台，并将其与CAR/TCR-T细胞疗法结合，主要攻克实体瘤。该公司更广泛的产品研发详情见：年度最大融资！德国BioNTech公司B轮筹集3.25亿美元，推进mRNA肿瘤疫苗、实体瘤CAR-T疗法等资产开发丨医麦猛爆料

结语

肿瘤疫苗有望成为免疫检查点抑制剂以及过继细胞疗法出现后的又一重要的癌症免疫疗法，其中mRNA肿瘤疫苗优势突出，不论是抗癌实力还是商业化都极具前景，BioNTech的个性化mRNA肿瘤疫苗产品已经进入临床，或将成为未来市场有力的候选者。同时我们也期待该公司广泛的抗癌产品在临床取得积极的结果，为更多的患者带来治疗的希望。

mRNA肿瘤疫苗-癌症治疗的一股新秀，一览国内外布局公司最新进展 | 星耀研究院

参考出处：

1.https://www.globenewswire.com/news-release/2020/01/02/1965843/0/en/BioNTech-Announces-Publication-of-Preclinical-Data-for-First-in-Kind-CAR-T-Cell-Therapy-Approach-Targeting-Solid-Tumors-in-Science.html