2020年9月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--开创可控细胞和基因疗法的生物技术公司Obsidian Therapeutics今天宣布，百时美施贵宝（BMS）已行使其选择权，获得了基于Obsidian公司 cytoDRiVE™技术的细胞治疗候选药物的全球独家许可，以实现免疫调节因子CD40L表达控制，旨在针对抑制CAR-T细胞疗效的抗原阴性肿瘤逃逸。
2019年1月，Obsidian与Celgene公司展开战略合作，Celgene获得了Obsidian公司以控制CD40L和IL-12活性的技术为特点的细胞疗法的选择权。之后Celgene公司被BMS收购，BMS获得了这一选择权。这次是自两家公司宣布合作开发新型细胞疗法以来BMS做出的第一个选择决定。根据协议条款， Obsidian有资格获得潜在的未来里程碑和特许权使用费。
精确调控平台：cytoDRiVE™
由Atlas Venture支持的Obsidian建立在将药物反应域（DRD）附着于治疗性蛋白质的技术之上。并基于此开发通过添加小分子药物来控制治疗性蛋白活性的合成生物学平台，具体由三部分组成：一个小蛋白(称为药物反应域，DRD)、一个治疗蛋白(附属于DRD)和一个小分子药物(附属于DRD)。这项技术主要包括两部分：第一部分是安装在基因载体中的合成生物框（synthetic biological cassette）。它能将全人源的小型不稳定结构域连接在想要表达的蛋白之前，产生融合蛋白。第二部分是能控制该合成生物框的小分子药物（这些药物均已被美国FDA批准，且不会引起免疫抑制）。
▲ 图片来源：Obsidian官方网站
这一项平台技术基于斯坦福大学Thomas Wandless所做的研究，2006年，他们发现他们设计的一些蛋白质不稳定并且很快在细胞内降解，但是当它们与某些小分子结合时能变得稳定，有效防止降解并使蛋白质保持完整。因此它们的名称为“药物响应结构域”或DRD。Wandless实验室又将DRD蛋白与另一种蛋白融合，其功能可由DRD直接控制：如果DRD不稳定，两种蛋白都会迅速降解，但如果DRD被小分子稳定，那么DRD及其融合蛋白将在细胞中持续存在，使融合蛋白具有活性并发挥其功能。Wandless实验室在小鼠模型中验证了这个平台的实用性。
Obsidian选择CD40L作为该技术的早期测试案例，反映了肿瘤坏死因子超家族成员在促进树突状细胞活化中的作用。这种作用的证据促使研究人员创建了激动性CD40抗体，仅用于全身性免疫激活引起剂量限制性毒性。
cytoDRiVE™技术提供了一种使用FDA批准的小分子控制蛋白质降解的方法，允许精确控制蛋白质表达的时间和水平，用于设计可控制的细胞内、膜和分泌蛋白，用于细胞和基因治疗以及其他应用。在cytoDRiVE™平台中，Obsidian的技术有潜力实现预期的免疫效果，并且是在不引发基于抗体的方法相关的不良事件的情况下。已有证据表明该技术的潜力，其能够精确地调控CD40L，并可纳入CAR-T治疗中。
▲ 图片来源：Obsidian官方网站
理论上治疗蛋白的选择是没有限制的，Obsidian正在探索的治疗性蛋白质包括IL-12，CD40L和IL-15，它们均可调节免疫系统。
BMS的执行副总裁Rupert Vessey, D. Phil说：“我们对探索包cytoDRiVE™平台在内的创新方法来开发工程化细胞疗法非常感兴趣。通过控制像CD40L这样的武装的有效载荷的表达，Obsidian的细胞疗法候选产品可能具有克服肿瘤微环境抵抗力的潜力，并释放出细胞疗法治疗实体瘤和其他恶性肿瘤中的潜力。”
Obsidian的首席执行官Paul K. Wotton博士说：“此次声明标志着验证公司cytoDRiVE™平台的一个重要的里程碑，我们期待继续与BMS合作，为患者带来强大的新型免疫疗法。随着继续推进我们领先的、可控的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗至临床，我们也对自己的管线项目的进展速度感到高兴。”
我们期待这一策略，能进一步推进目前CAR-T等极具潜力的细胞疗法的发展和应用。
参考出处：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-exercises-option-obsidian-s-cd40l-cell-therapy
