2020年8月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）的原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终裂解摧毁肿瘤细胞。同时它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。
在溶瘤病毒对抗癌症的这两种主要方式中，后者起着重要的作用，溶瘤病毒在快速裂解肿瘤细胞的同时会释放肿瘤特异性抗原，诱发全身性的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞。
目前，溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段，且越来越多的临床证据表明，基于肿瘤对免疫诱导攻击的抵抗机制，溶瘤病毒与不同免疫调节剂和/或抗肿瘤药物的合理组合，可能有利于目前对免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法反应不良的大量患者，成为联合治疗策略中的理想对象。
事实上，溶瘤病毒与其他免疫治疗方法联合是相辅相成的的，因为大多数溶瘤病毒作为单药治疗一直缺乏持久的响应，根据亦诺微公司的药物研发总监陈晓庆博士在BPIT 2020会议上的报告，溶瘤病毒的总体疗效＜30%。因此，目前业界的研究重心集中在提高溶瘤病毒的抗肿瘤疗效，而选择一款溶瘤病毒及它的联合搭档需要考虑许多因素。
选择合适病毒的过程应考虑到肿瘤的免疫环境（免疫缺陷，免疫排斥和炎症）以及不同病毒家族固有的自我扩增，启动和炎症特性的差异。要优化溶瘤病毒的选择，应考虑病毒基因组，病毒种类，对肿瘤的趋向性，以及毒性删除和靶向方式(如转导、转录、microRNA等)的必要性。溶瘤病毒在肿瘤中相对的复制适应性和病毒的免疫原性也应加以考虑。
▲ 溶瘤病毒药物开发的考虑
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
溶瘤病毒的基因组可由单链或双链RNA或DNA组成，具有不同的结构、基因组织、表达策略以及复制机制。此外，病毒家族可能在它们的裂解能力、诱导对病毒感染的先天和适应性免疫反应的能力以及其包装转基因的能力方面存在差异。虽然许多溶瘤病毒被基因工程改造具有肿瘤特异性，但也有一些未经修饰的溶瘤病毒已经进入临床试验，如呼肠孤病毒（reovirus）、柯萨奇病毒A21 和HF10。
▲溶瘤病毒家族及特征
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
与免疫检查点抑制剂的联合对溶瘤病毒达到最佳活性可能是必要的。此外，应考虑与免疫疗法，化疗，放疗，靶向疗法（如激酶抑制剂）和其他治疗联合，以利用溶瘤病毒的裂解和免疫刺激特性。
临床上进展最快的溶瘤病毒联合治疗方案是与PD-1/PD-L1抗体的联合，初步数据显示前景可观。溶瘤病毒+CTLA-4抗体、TIM3抗体或LAG3抗体的联合方案也在被评估中。此外，用多种细胞因子武装的溶瘤病毒也被用于与CAR-T细胞疗法联合；在异种移植瘤模型中，这种联合策略增强了抗肿瘤活性。
▲ 溶瘤病毒联合免疫检查点阻断剂的临床研究
（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
作为免疫疗法的新生力量，溶瘤病毒相较于其他肿瘤免疫疗法，具有杀伤效率高、靶向性好、 副作用小、多种杀伤肿瘤途径和成本低廉等优势。作为一种多功能的治疗方式，溶瘤病毒产品为异质性肿瘤的治疗，避免耐药性的发展，以及多种治疗手段的联合治疗的应用提供了希望和机会。
目前，除了2015年获美国FDA批准上市的T-Vec（一种转基因单纯疱疹病毒，来自Amgen），还未有第二款获得其批准上市的溶瘤病毒产品，但多种溶瘤病毒产品已逐步进入临床试验阶段，目前世界范围至少有123个临床试验，个别产品已进入到临床III期。
加上近年来各大型国际药企包括BMS、AbbVie、默沙东、强生（J&J）旗下公司杨森、默克/辉瑞、勃林格殷格翰等都在该领域进行了大量投资和布局，该领域进入了一个崭新的快速发展时期。尤其国内也涌现了不少先进的产品，例如亦诺微的溶瘤病毒产品T3011已经在中、美、澳三国同时获批临床试验，这是国内首个自主研发并获美国FDA批准临床I期研究的溶瘤病毒，也是全球首个在中、美、澳三国开展临床研究的溶瘤病毒。
目前，无论是在病毒种类还是数量上，进入临床开发的产品都越来越多，这些溶瘤病毒在病毒结构、大小、基因组、复制机制和宿主相互作用方面均存在差异和多样性，而这些多样性也更进一步为研究者们提供了对溶瘤病毒进行改造的机会。但是，与此同时，溶瘤病毒的多样性也为研究人员带来了临床转化的挑战，安全性问题以及GMP级生产需要针对每种病毒产品进行讨论分析。
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