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2021年7月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--基因编辑是一门新兴学科，也是当下最前沿的研究方向，在许许多多领域上都具有强大的应用潜力。在医学领域中，基因编辑可以用于治疗许多以前被认为无法治疗的绝症，也因此收到极大的关注。

从ZFNs技术（锌指核酸酶）技术到TALENs（转录激活因子效应物）技术，再到如今的CRISPR/Cas技术，尤其在2020年CRISPR/Cas技术拿下了诺贝尔奖，CRISPR/Cas技术也一跃成为行业内最关注的焦点。

CRISPR-Cas技术，即Clustered regularly interspaced short palindro- mic repeats-CRISPR-associated proteins(规律成簇间隔短回文重复及其相关蛋白)，简称CRISPR-Cas系统。CRISPR/Cas系统是第三代基因编辑工具，是一种原核生物的适应性免疫系统，是细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，用来抵抗外源遗传物质的入侵，如噬菌体病毒和外源质粒等。由于该技术合成简单、周期短、操作灵活、效率高等优点，目前备受人们关注。

Intellia Therapeutics是由CRISPR/Cas9技术发现者詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)所创立的基因编辑公司。该公司近日宣布，CRISPR/Cas9基因编辑技术的使用取得了重大突破。

Intellia和Regeneron Pharmaceuticals（再生元制药公司）宣布，他们获得了正在进行的体内基因组编辑候选药物NTLA-2001的I期临床试验的临时临床数据。NTLA-2001正在开发作为转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性病的单剂量治疗。NTLA-2001是一种体内基因编辑治疗剂，旨在通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变。该疗法基于CRISPR/Cas9，但更重要的是，它是第一个全身给药的CRISPR疗法。它由两部分组成，一个是针对致病基因的向导RNA，另一个是编码Cas9酶的信使RNA。它们以脂质纳米颗粒的形式被输送到血液中，使治疗得以实施。

CRISPR/Cas9的临床应用

随着近年来分子生物学的快速发展，CRISPR/Cas9已广泛应用于许多领域，特别是在遗传疾病治疗、疾病相关基因的筛选和检测、肿瘤治疗、动植物转化以及病原微生物的预防等领域具有巨大的潜力，可以有效改善人类的生活质量。

遗传疾病的矫正

CRISPR/Cas9最受关注的应用之一是其在治疗由单基因突变引起的遗传性疾病中有巨大潜力。如囊性纤维化（CF）、杜兴氏肌营养不良症（DMD）和血红蛋白病（如镰状细胞病或地中海贫血等疾病）等。

艾滋病毒的治疗

CRISPR/Cas9的另一个潜在临床应用是治疗感染性疾病，如HIV。研究表明CRISPR/Cas9系统可靶向HIV-1基因组活性，使HIV基因的表达和复制失活，从而使其可以在多种细胞中潜伏感染，而没有任何毒性作用。

癌症的治疗

CRISPR系统可结合CAR-T进行癌症治疗。CAR-T细胞疗法是一种利用CRISPR/Cas9技术将CAR基因递送至T细胞基因组特定部位的疗法。研究人员使用CRISPR敲除参与免疫排斥的两个基因：T细胞受体和Beta-2-微球蛋白可降低同种异体反应性，并降低CAR-T的抗原性，获得通用T细胞。

除此之外，CRISPR/Cas9技术还可应用于RNA编辑以及分子诊断领域。

CRISPR面临的挑战

CRISPR的技术局限性

CRISPR/Cas9有一个明显的短板，不能对不在PAM序列附近的基因进行编辑；同时，与ZFNs相同，CRISPR/Cas也存在脱靶率高的问题。虽然传统CRISPR/Cas技术在基因切割上具有强大的优势，但是在长片段DNA精确的靶向插入/替换上依然存在一定的挑战。

到目前为止，CRISPR的使用还只是在体外治疗中，即从体内取出细胞，在实验室中使用CRISPR进行改造，然后再注射回患者体内。

正如Intellia的公告所强调的那样，将编辑过的分子带到需要的地方存在障碍。这是临床医学中的一个难题，因为能够编辑脑细胞、心脏细胞或肌肉细胞具有难以置信的潜力，但目前并没有有效的方法能够将编辑器引入这些细胞。

伦理问题

在2018年11月，中国研究人员贺建奎公开宣称，他使用CRISPR/Cas9改变了7对夫妇的胚胎DNA。其中一个生了一对双胞胎.

他使用CRISPR使CCR5基因失效，CCR5基因可以产生一种蛋白质，使艾滋病病毒进入细胞。这七对夫妇中的所有男性都感染了艾滋病毒，而女性没有。据报道，这项备受争议的手术的目的是防止艾滋病病毒的传播，尽管这7名男性的艾滋病病毒都被标准的艾滋病药物强烈抑制了。

这一声明受到了全球的谴责，全球暂停对生殖细胞进行基因编辑并制定了指导方针，贺建奎在中国被判三年徒刑。问题是，因为他编辑了胚胎的生殖系，如果他们中的任何一个继续生育，这些变化可以遗传。

费用问题

早期使用CRISPR来改变疾病的工作主要是针对镰状细胞病。它一直是该技术的一个很好的目标，因为血液干细胞可以“收获、编辑，然后重新引入患者。但是，用CRISPR治疗镰状细胞病的费用大约为每位患者200万美元。这显然不是一个能让大多数人从中受益的价格。

CRISPR/Cas9的市场前景

Transparency Market Research(TMR)近日发布了一份题为《CRISPR和Cas基因市场-全球行业分析、规模、份额、增长、趋势和预测，2018-2026》的新报告。报告称，到2026年，全球CRISPR和Cas基因市场价值达到72.345亿美元，2018年至2026年的复合年增长率约为20.1%。基因编辑技术用于预防多种疾病，以及慢性病替代医学的需求增加以及亚太地区主要参与者的投资增加，预计将是2018年至2026年推动市场发展的主要因素。

遗传性疾病通常称为罕见病。据NCBI称，这些罕见疾病的发病率约为万分之五。有6000至8000种罕见疾病，每年诊断出250至280种新疾病。因此，预计在不久的将来，全球将有6%至8%的人口受到罕见疾病的影响。研究人员正在利用CRISPR等新技术开发治疗这些疾病的方法。

在市场方面，亚太地区的CRISPR和Cas基因市场预计在预测期内以 22.0% 的复合年增长率增长。该地区市场的增长可归因于癌症等慢性病发病率的增加以及开发基因工程治疗方案的需求。根据这份名为Call for Action: Expanding Cancer Care for Women in India，2017的报告，印度估计有70万女性患有癌症。

基因编辑已被广泛用于了解不同人类疾病的病理生理学，促进了先进基因疗法的发展。与此同时，药物研发和开发的不断进步以及政府加快基因组学研究的举措越来越多，这些都是预计推动市场增长的的关键因素。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/jennifer-doudna-on-crispr-and-intellia-s-breakthrough/

2.https://www.biospace.com/article/crispr-and-cas-genes-market-insights-research-scope-future-opportunity-and-business-strategies/

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