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2021年6月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，免疫肿瘤公司Agenus宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理抗PD-1抗体Balstilimab（巴替利单抗）的生物制品许可申请（BLA），该药用于治疗在化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者，FDA已授予该BLA优先审查和快速通道资格（FTD）。
宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一，其治疗早期以根治性手术为主，晚期以放射治疗为主。随着新的化疗药物和化学治疗途径的出现，同期放疗、化疗已成为中晚期宫颈癌中的标准治疗方案，但局部的复发仍较高，约29%～38%的宫颈癌患者在治疗后复发。
因此，复发性宫颈癌成为临床关注的重点。复发或转移性宫颈癌治疗方法有限，生存率低。目前对复发或转移性宫颈癌的治疗方案，仅限于一小部分患者，且受益有限。
这时候免疫治疗成为一种有吸引力的治疗选择，几乎所有的宫颈癌都是人类乳头状瘤病毒（HPV）感染的结果，高危型HPV有可能持续存在并整合到宿主基因组中，从而导致癌蛋白的过度表达，这些癌蛋白可以通过下调免疫关键途径干扰自然免疫应答。但同时残留的病毒抗原也可以被识别为外来抗原，通过阻断程序性死亡受体1（PD-1）的检查点抑制成为控制宫颈癌的重要途径。
Balstilimab是Agenus开发的全人源的PD-1单克隆抗体，具有阻断PD-1与其配体（PD-L1、PD-L2）结合的能力。其主要作用机制是针对PD-1或其配体设计特定的蛋白质抗体，这些抗体可以与PD-1或其配体结合，阻断T细胞表面的PD-1与其在肿瘤细胞表面的配体间的相互作用，恢复T细胞的功能，进而增强T细胞杀死肿瘤细胞的作用。同时，它是一种有效的PD-1拮抗剂抗体，可以激活免疫系统以攻击肿瘤。
这款药物的临床试验主要分为两个类型，一类为Balstilimab单药治疗方案的临床试验，一类为Balstilimab与CTLA-4抑制剂Zalifrelimab联合应用的双免疫治疗方案，都用于复发或转移性宫颈癌的治疗。
▲ PD-1与CTLA-4阻断剂的抗癌原理 (图片来源网络）
2项国际平行单臂试验的第2阶段初步结果出炉，其中包括161例接受Balstilimab单药治疗的患者和155例接受Balstilimab和Zalifrelimab联合治疗（复发或转移性宫颈癌）的患者。所有患者先前均接受过铂类一线治疗，在这两项试验中，患者每2周接受一次Balstilimab 3mg/kg的治疗；联合试验的患者每6周也接受1mg/kg的Zalifrelimab。两项试验中的患者均接受了长达2年的治疗，主要终点是客观缓解率ORR。
结果显示，单一疗法和联合疗法均有效且耐受性良好，ORR分别为14％和22％。无论患者PD-L1肿瘤表达阳性（定义为合并阳性评分[CPS]≥1）还是阴性（CPS <1），观察到两种方案均有效。但是，前一组的ORR较高。同样，在两个试验中，无论肿瘤的组织学如何，都有治疗反应，但是与腺癌相比，鳞状细胞癌患者的ORR更高。在中位随访大约12个月时，Balstilimab组的中位反应持续时间（DOR）为15.4个月，而联合组尚未达到。
两项临床试验证明，Balstilimab有望解决宫颈癌患者未被满足的医疗需求的潜力，它有望成为该类患者全新的治疗选择。
回顾国内，Balstilimab单独或联合Zalifrelimab治疗晚期宫颈癌的临床试验已获得CDE批准。
2020年6月，贝达与美国公司Agenus达成合作，支付Agenus公司1500万美元首付款，同时贝达投资以2000万美元现金认购Agenus增发的股份，贝达药业取得在中国区域内单用或联用治疗除膀胱内给药外的所有肿瘤学和非肿瘤学适应症的独家开发并商业化Balstilimab（PD-1抗体）和 Zalifrelimab（CTLA-4抗体）的权利。
国内PD-1产品盘点
目前，中国境内共有6款PD-1产品获批上市，其中默沙东的Keytruda在2018年获得FDA加速批准，用于化疗期间或化疗后病情进展且证实为肿瘤表达PD-L1的复发性或转移性宫颈癌患者，成为首个治疗宫颈癌的PD-1免疫疗法。
Keytruda在民间又被称为“K药”，国内称为帕博利珠单抗，于2014年在美国上市。2018年2月11日，默沙东PD-1单抗的上市申请获得CDE承办受理。从递交上市到获批仅用时163天，创下了当时中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。
Opdivo（俗称“O药”）与Keytruda是第一批获得批准的PD-1免疫检查点抑制剂，有数据称其仅在中国第一季度销售额就达3亿元人民币。
国产PD-1方面，信达生物实现商业化的PD-1产品信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）2020年的全年总体销售额为10.159亿元，作为进入医保PD-1产品（乙类范围），自医保目录正式实施后，信迪利单抗正在迎来快速的市场放量。
君实生物的特瑞普利单抗（商品名：拓益）目前已获得美国FDA授予的1项突破性疗法认定、3项孤儿药资格认定，成为在中国本土已上市和在研的抗PD-1单抗中首个获得FDA突破性疗法认定的产品。
恒瑞医药卡瑞利珠单抗于2019年5月NMPA获批上市，用于至少经过2线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗。随后，卡瑞利珠单抗一路“开挂”。在2020年，陆续获批肝癌、食管癌、肺癌领域相关适应症，是目前拥有适应症最多的国产PD-1单抗之一。
百济神州的替雷利珠单抗于2019年12月26日获得国家药品监督管理局上市批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者。
除了已上市的6款，国内市场还有共计15款处于临床或上市申请阶段的PD-1单抗药物，随着各大药企纷纷入局PD-1巨大的市场蛋糕，市场将不断完善，最终使得亟待药物救命的肿瘤患者受益。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/agenus-announces-u-s-fda-acceptance-and-priority-review-of-balstilimab-biologics-license-application-for-the-treatment-of-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer/
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