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（来源：免疫时间）
为进一步规范新型抗肿瘤药物临床应用，国家卫生健康委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）》并于近日在官网予以发布。
该指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。基本原则为：病理组织学确诊后方可使用，靶点检测后方可使用。
病理组织学确诊后方可使用
只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。
靶点检测后方可使用
现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类（表1）。具体的检测靶点详见完整版指导意见。
表1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物
值得注意的是，新版指导原则总共涵盖8个治疗领域、46个通用名药品。其中，对比新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版），除了纳武利尤单抗外，卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等PD-1为新增药品。接下来为大家梳理PD-1合理用药的要点，如下：
纳武利尤单抗 nivolumab
1.呼吸系统肿瘤用药
适应证：本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线治疗，需排除EGFR基因突变和ALK融合的患者。
合理用药要点（部分）：
（1）.局部晚期或转移性NSCLC成人患者，既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受。
（2）.患者必须为EGFR阴性和ALK阴性。
（3）.只要观察到临床获益，应继续纳武利尤单抗治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
（4）.纳武利尤单抗在中国基于CheckMate 078研究，获批的剂量是3mg/kg，每2周一次，60分钟输注。在欧美，基于PPK研究，纳武利尤单抗已经获批固定剂量，480mg，每4周一次或者240mg，每2周一次，30分钟输注。
（5）.在美国，纳武利尤单抗获批用于接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法的小细胞肺癌，目前国内尚未获批此适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为240mg固定剂量，每2周一次，30分钟输注。
2.泌尿系统肿瘤用药
适应证：本品联合伊匹单抗适用于IMDC评分为中高危的晚期肾细胞癌患者的一线治疗。
合理用药要点（部分）：
（1）.纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于IMDC评分为中高危的晚期肾细胞癌的一线治疗基于CheckMate 214研究。该治疗方法已获得美国FDA和欧洲药品管理局获批，推荐临床剂量是纳武利尤单抗3mg/kg 每次持续至少60分钟+伊匹单抗 1mg/mg 每次持续至少30分钟，每3周1次，连续4次后，改为纳武利尤单抗3mg/kg 每2周1次，每次持续至少60分钟。但该适应症尚未获得中国NMPA批准，已经获得2019版CSCO肾癌诊疗指南的推荐，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用。
（2）.国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评分内容包括：贫血（低于正常值下限）、中性粒细胞升高（高于正常值上限）、血小板升高（高于正常值上限）、KPS评分<80、一线治疗距诊断时间＜1年、高钙血症。每项为1分。总分0分为低危人群，1-2分为中危人群，≥3分为高危人群。
（3）.因部分患者使用免疫治疗可能会出现假性进展（治疗最初数月内肿瘤出现短暂性增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小甚至消失），故只要观察到临床获益，应继续使用纳武利尤单抗联合伊匹单抗或纳武利尤单抗单药治疗至明确疾病进展或发生不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
帕博利珠单抗 pembrolizumab
1.呼吸系统肿瘤用药
适应证：（1）.帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。（2）.帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。
合理用药要点（部分）：
（1）.只要观察到临床获益，应继续使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性，有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
（2）.帕博利珠单抗经国家药品监督管理局获批的首个一线肺癌适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189研究结果，在中国获批的肺癌适应证剂量是200mg固定剂量，通过静脉注射给药，每3周一次，每次持续至少30分钟。
（3）.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
2.泌尿系统肿瘤用药
适应证：帕博利珠单抗联合阿昔替尼适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
合理用药要点（部分）：
（1）.未经全身系统性治疗的晚期肾透明细胞癌患者或者既往靶向治疗失败后的晚期肾细胞癌患者。
（2）.帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗适应症是基于全球Ⅲ期KEYNOTE-426临床研究的结果。帕博丽珠单抗通过静脉注射给药200mg固定剂量，每3周一次，每次持续至少30分钟，阿昔替尼 5mgbid口服（部分患者进行了剂量滴定）。该联合方案已获得美国FDA批准，但目前尚未得到中国NMPA的获批，已经获得2019版CSCO肾癌诊疗指南的推荐，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用。
（3）.对于既往靶向治疗失败的晚期肾透明细胞癌，可以考虑帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于二三线治疗。
（4）.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
3.皮肤及软组织肿瘤用药
适应证：适用于经一线治疗治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
合理用药要点（部分）：
（1）.对于经一线治疗治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者推荐给药方案为2mg/kg，静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。
（2）.主要不良反应是疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹。接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可同时发生在多个器官系统，需要对于疑似病例进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。倘若发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg泼尼松或等效剂量，可在最后一次使用帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应以及任何4级免疫相关性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。
信迪利单抗 sintilimab
血液肿瘤用药
适应证：本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
合理用药要点（部分）：
（1）.用药前必须明确诊断为经典型霍奇金淋巴瘤。
（2）.应该按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测治疗反应及毒性。
（3）.本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
（4）.有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
卡瑞利珠单抗 Camrelizumab
血液肿瘤用药
适应证：本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
合理用药要点（部分）：
（1）.用药前必须明确诊断为经典型霍奇金淋巴瘤。
（2）.应该按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测治疗反应及毒性。
（3）.本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每2周给药一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
（4）.有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
特瑞普利单抗 toripalimab
皮肤及软组织肿瘤用药
适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
合理用药要点（部分）：
（1）.特瑞普利单抗用于治疗晚期黑色素瘤，治疗前无需进行基因检测。
（2）.特瑞普利单抗基于CT4研究，获批用于治疗晚期黑色素瘤的推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小），如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
（3）.对于晚期黏膜型黑色素瘤，PD-1单抗单药疗效有限，根据CT13研究，建议采用特瑞普利单抗（3mg/kg，静脉输注每2周一次）联合阿昔替尼（5mg/次，每天2次）的治疗。
