2020年2月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--Immutep是一家在美国纳斯达克(代码：IMMP)与澳大利亚证券交易所(代码：IMM)两地上市的生物医药公司，专注于开发以淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)为靶点的免疫疗法，用于治疗癌症和自身免疫性疾病。

2月19日，Immutep公司宣布其可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321），与默沙东（MSD）公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，在2期临床试验中获得积极中期结果。在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，这一组合疗法达到47%的总缓解率（ORR）。而如果不筛选PD-L1表达水平高的患者，Keytruda单药疗法治疗NSCLC患者的缓解率只有20%。同时，这一组合疗法二线治疗头颈部鳞细胞癌（HNSCC）患者时也达到33%的ORR。

LAG-3免疫调控机制

LAG-3(淋巴细胞激活基因-3, 又名CD223)蛋白能够调控T淋巴细胞和抗原呈现细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。

▲ LAG-3/MHC II信号传导通路在多种疾病中起作用（图片来源：Immutep）

1. LAG-3作为抗原呈递细胞(APC)活化剂

可溶性LAG-3(如IMP321)通过结合APC表面的主要组织相容性复合体(MHC)II类分子，促使APC的活化。通过这种方式，LAG-3可以促使APC(如单核细胞和树突状细胞)的激活，从而在生理上增加CD8+ T细胞的数量和活化，提高对癌症抗原的免疫应答。

图片来源：Immutep官网

2. LAG-3作为T细胞的负调节因子

在T细胞上，膜表面的LAG-3是T细胞受体(TCR)的共抑制受体，在活化的T细胞上表达。与经过剪切的可溶性LAG-3不同，膜表面的 LAG-3 具有免疫抑制功能。

当活化的CD8+ T细胞上的TCR与APC上的MHC I类结合时，表达的LAG-3与MHC II类的结合阻止钙信号传导，钙信号传导导致细胞因子产生减少和免疫应答下降。

当免疫反应不再需要时，这种负反馈机制对于主动关闭免疫反应是必要的。以这种方式，它负调控T细胞的增殖、活化和稳态，类似于CTLA-4和PD-1；据报道，LAG-3也可增强调节性T细胞(Treg)的抑制活性。这种机制在癌症和自身免疫性疾病中发挥作用。

Immutep的首席科学家兼医学官、法国免疫学家FrédéricTriebel教授于1990年首次发现LAG-3免疫调控机制，他的研究小组首次证明，可溶性LAG-3分子通过MHC II信号传导激活APC，促使抗原特异性T细胞反应。

然而，关于MHC II类分子是否单独调控LAG-3的抑制功能还存在争议。据之前的研究表明，LAG-3发挥免疫抑制功能可能是由其他未知配体介导的。

2018年12月，耶鲁大学陈列平教授团队在Cell上发文，证明了纤维介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是LAG-3的一个重要的功能性配体；并揭示了该LAG-3-FGL1通路是独立于B7-H1-PD-1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路，阻断这条通路能和抗PD-1治疗起到协同作用。

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增强PD-1单抗的抗癌效力

Keytruda虽然已经获批治疗NSCLC患者，然而PD-L1的表达水平对患者能否从这一疗法中获益产生很大影响。据统计，PD-L1表达>50%的NSCLC患者，接受Keytruda单药治疗的缓解率接近40%，而PD-L1表达水平在1-49%的患者的缓解率只有15-20%，不表达PD-L1的患者预计响应更低。如何扩展从Keytruda疗法中获益的患者群是默沙东公司研究的重点之一。可溶性LAG-3蛋白有可能通过激活免疫细胞的反应，增强Keytruda的疗效。

Eftilagimod alpha是一种可溶性LAG-3融合蛋白。在名为TACTI-002的2期临床试验中，它与PD-1抑制剂Keytruda联用，治疗不同类型的NSCLC患者，以及头颈部鳞细胞癌患者。试验第一部分队列A组患者为从未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者。参加试验的患者无需考虑其PD-L1表达水平。试验结果表明，在17名接受治疗的患者中，ORR达到47%。而且PD-L1表达水平不同的三类患者中都有患者出现缓解，8名出现缓解的患者中5名PD-L1表达水平<50%。

▲队列A组NSCLC患者的PD-L1表达水平和临床反应（图片来源：Immutep）

Immutep公司首席科学官兼首席医学官Frederic Triebel博士说：“TACTI-002研究的结果非常令人鼓舞。47%的一线NSCLC患者出现缓解，而如果不预先选择PD-L1高表达患者，Keytruda单药的缓解率通常为20%。这意味着组合疗法能够在对单药疗法没有反应的患者中产生效果。”

他补充道：“2线治疗头颈鳞细胞癌患者达到33%的总缓解率也很让人兴奋。通常Keytruda单药的预期缓解率在15-18%。而且这组患者中还有3位患者尚未被评估。“
基于TACTI-002的积极临床结果，Immutep公司已经启动该临床试验的第二阶段，招募更多患者检验这一组合疗法的效果。

亿腾景昂药业拥有IMP321的大中华区权利

2018年11月14日，亿腾景昂药业(EOC Pharma)宣布，其正在复旦大学附属肿瘤医院进行I期临床试验的重组人源LAG-3融合蛋白(合作伙伴Immutep代号：IMP321，亿腾景昂代号：EOC202)已完成首例患者第1周期给药，这也是该创新药首次面向中国人群进行的临床试验。

亿腾景昂药业拥有EOC202在大中华区的权利，已于2017年12月获批临床；同时该品种获得国家药监局支持，可在中国I期临床试验结束后直接进入中国注册临床试验。EOC202在中国开展的I期临床试验主要目的是评估EOC202皮下注射联合紫杉醇一线化疗在中国转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性、药代动力学特征、药效动力学特征、免疫原性特征和初步抗肿瘤疗效。

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参考资料：

药明康德：速递 | 一线治疗非小细胞肺癌，LAG-3疗法显著提高Keytruda缓解率 

Immutep Reports Positive TACTI-002 Data. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2019/2030895.pdf
Immutep. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/