2020年4月27日/医麦客新闻 eMedClub News/-- 美国Compugen公司研发的COM701是一种新型的first-in-class免疫检查点抑制剂(ICI)，该药与含脊髓灰质炎病毒受体相关的免疫球蛋白结构域(PVRIG)具有高亲和力结合，可阻断其与配体PVRL2的相互作用，并通过DNAM/TIGIT轴调节T/NK细胞的活性。
免疫球蛋白结构域(PVRIG)是一种新型靶点
在临床前实验中，单独抑制PVRIG以及与抗PD-1和/或TIGIT结合使用均会抑制肿瘤的生长，并在微环境中激活T细胞，从而产生抗肿瘤反应。
正在开展的1期临床试验旨在评估COM701作为单药治疗以及与PD-1抑制剂联用的安全性和耐受性。其他终点包括评估PK/PD以及某些肿瘤类型(例如非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌)中的初步临床活性。临床前数据表明，这些肿瘤类型表达高水平的生物标志物PVRIG和PVRL2。
即将在AACR年会上公布的最新数据显示出初步的抗肿瘤活性，摘要如下：
CT031 - COM701 demonstrates preliminary antitumor activity as monotherapy and in combination with nivolumab in patients with advanced solid tumors
试验总共招募了28名患有不同癌症的患者(臂A/B 16/12)。混合加速(A臂的第1至4剂量组)和3+3研究设计(A臂的5-8组和B臂的所有组)。表现标准为ECOG 0-1且进展性或转移性实体瘤未能通过治疗护理标准的患者入选。允许以前接受过ICI治疗。
在A臂，患者接受COM701单药治疗的剂量分别为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10mg/kg(全部IV每3周)和20mg/kg(IV q4周)。在B臂，患者接受COM701的剂量为0.3、1或3mg/kg，联合百时美施贵宝(BMS)PD-1单抗nivolumab 360mg IV q3周(3 pts/剂量组)，3名患者接受10mg/kg加上nivolumab 480mg IV q4周。根据CTCAE v4.03报告了治疗紧急不良事件(TEAE)，并根据RECIST v1.1报告了反应。在21天或28天的窗口内(分别针对3周或4周的给药时间表)评估了剂量限制毒性(DLT)。数据截止日期为2020年1月23日。
既往接受抗癌治疗的中位数为：A臂7种(范围2-15)，B臂5种(范围2-9)。在任何剂量组中均未报告DLT。治疗耐受性良好，没有受试者因毒性而中断治疗，A臂中最常见的TEAE是疲劳(46％)、恶心(31％)和焦虑(23％)，全部为1-2级。 B臂≥4例 - 贫血、下肢浮肿、皮疹和疲劳，多数为1-2级(88％)。
在A+B臂中，部分反应(PR)+稳定疾病(SD)为57％(16/28)。值得注意的是：
A臂：1例治疗>15周的原发性腹膜癌患者证实为PR (COM701 20mg/kg IV q4周)。
B臂：1例治疗>34周的微卫星稳定性结直肠癌(MSS-CRC)患者有未经确认的PR (COM701 0.3mg/kg联合nivolumab 360mg IV q3周)。
总共11/28名患者仍留在研究中，其中3例未达到1项评估。
结论：COM701作为单一疗法以及与nivolumab联合治疗，在多种高度预处理的晚期或转移性实体瘤患者具有良好的耐受性。COM701表现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，作为单药治疗以及与nivolumab联合治疗难以治疗的肿瘤类型(原发性腹膜癌和MSS-CRC)具有客观反应。
计算药物靶点发现的先驱
总部位于以色列的Compugen于1993年成立，是一家计算药物发现服务提供商。Compugen最初是一家制药公司的服务提供商，提供其软件和计算服务，以预测不同类型的生物现象。随后，Compugen决定成为一家拥有自己内部流程的药物开发公司，并于2010年决定专注于肿瘤学和免疫学。
免疫检查点是免疫系统的抑制蛋白，对控制免疫反应的持续时间和强度至关重要。这些蛋白质是在免疫反应过程中最大程度地减少附带组织损伤的关键。该类别的新成员可以用作癌症免疫疗法的靶标，以及作为自身免疫性疾病的免疫调节疗法的基础。
最近，对免疫检查点CTLA4和PD-1的阻断已成为癌症治疗中的“游戏规则改变者”，从而使晚期黑素瘤、肺癌和肾癌患者获得了持久的临床反应，为癌症免疫治疗的新时代奠定了基础。但是，许多患者和许多类型的癌症对这些治疗均无反应，表明存在其他免疫逃逸机制，由该蛋白家族的未知成员介导。
由于该蛋白质家族的序列相似性非常低，因此传统的序列相似性分析方法无效。因此，Compugen的发现平台旨在通过开发专门的算法来专门应对这一挑战，这些算法可以在基因组和蛋白质水平以及独特的基因表达谱中鉴定出该蛋白质家族的一组独特特征。
免疫检查点发现平台
该平台预测了多种新蛋白可能是B7/CD28家族的其他成员。他们的发现包括非创新候选靶点VISTA和TIGIT，另外两个小组在2009年发表了公开相同免疫检查点的科学论文，同年该公司的研究人员发表了关于TIGIT的实验验证工作。这些示例对模型的预测能力提供了有力的验证。在这组预测的新型免疫检查点中，还有CGEN-15029/PVRIG。在2016年，Compugen公开了CGEN-15029/PVRIG的实验验证，表明它不仅是B7/CD28家族的成员，而且还将其与TIGIT通路相关联。CGEN-15029/PVRIG被选为该公司的主要候选药物，正在进行IND支持研究。
该模型确定的另一个目标是CGEN-15001T，这是Compugen与拜耳合作的重点。早在2013年，拜耳公司就和一直致力于利用其广泛适用的预测性发现基础设施来识别新型药物靶点，并开发癌症免疫治疗领域首创新药疗法的色列药物研发公司Compugen签订了一份价值达5亿4千万美元的合作研发协议。
协议的主要内容涉及癌症免疫疗法领域，拜耳希望借助Compugen在计算机方面的雄厚实力寻找出新的抗癌药物，拜耳负责临床开发。Compugen靶向ILDR2的免疫检查点首创新药BAY 1905254(先前被称为CGEN-15001T)，靶向ILDR2的免疫检查点首创新药，已经授权给拜耳(Bayer)公司进行免疫肿瘤学相关开发。
参考出处：
AACR官网
https://www.cgen.com/
https://en.wikipedia.org/wiki/Compugen_(Israeli_company)
