2021年3月23日/医麦客新闻 eMedClub News/--胰腺癌是所有恶性肿瘤中预后最差的癌症，5年生存率<1%，胰腺癌一旦确诊，平均生存期在9个月, 被称为癌症之王，意大利男高音歌唱家帕瓦罗蒂、“肥肥”沈殿霞以及苹果之父乔布斯都因胰腺癌去世。因新药临床试验少有成功，胰腺癌亦被称为临床新药的坟墓。

相比于其他肿瘤类型，胰腺癌高度依赖于自噬以维持其高代谢状态，这似乎是癌症之王的阿基琉斯之踵，为其新药研发提供了新的思路—抑制细胞自噬。2016年度诺贝尔生理学与医学获奖者颁给发现细胞自噬的科学家大隅良典，使得开发自噬抑制剂治疗肿瘤成为新的热潮。但是目前基于自噬抑制开发的一系列抑制剂相关临床试验没有显著效果，使通过阻断细胞自噬通路治疗胰腺癌陷入困地。

南京大学附属鼓楼医院肝胆胰中心孙倍成教授研究团队长期以临床应用为导向，致力于发现肿瘤治疗的新靶点，开发创新的靶向药物和细胞药物。针对胰腺癌的新靶点开发，孙倍成教授联合美国加州大学圣地亚哥分校的Michael Karin教授（美国科学院院士）进行了从临床病人来源的肿瘤，PDX动物模型，再到分子信号通路的机制，最后回到临床肿瘤标本验证的系统研究（第一作者为南京大学和加州大学联合培养博士后）。2021年3月19日肿瘤学顶级期刊Cancer Cell发表孙倍成教授与Michael Karin教授的研究成果，公布了Macropinocytosis通路作为胰腺癌治疗新靶点。

研究团队通过构建病人来源的异体移植瘤（patient derived xenograft, PDX）模型发现，IKKa越低则自噬抑制现象越明显，而相似的结果在对不同人胰腺癌细胞的分析中也能得到。那么低IKKa肿瘤的生存则提示着这些肿瘤获得能量不完全依赖与自噬，那么肿瘤细胞中存在其他能量获取机制。而就像自噬一样，巨胞饮途径（Macropinocytosis, MP）是一种进化保守且依赖溶酶体的降解途径，通过摄取细胞外大分子为细胞提供能量，这就为在自噬受到抑制后，可从细胞外获得能量。巨胞饮可能是细胞自噬被阻断后的补偿机制。

基于这样的猜想，研究者通过对大量人胰腺癌细胞的基因表达谱分析发现，IKKαRNA水平与一系列MP相关基因和生长因子基因的RNA水平呈负相关。抑制自噬能上调MP基因表达（RNA和蛋白水平），促进MP活性。研究团队进一步探究其分子机制，NRF2能直接转录表达MP相关基因（如SDC1、NHE1等），在自噬受到抑制后，自噬接头蛋白p62将在细胞内累积，该蛋白能减少NRF2负调控子KEAP1与NRF2的结合，从而上调NRF2蛋白水平，增加MP相关基因的表达。

该研究最后再次回到临床样本方面，研究者对大量胰腺癌临床样本的分析发现，NRF2与MP相关蛋白表达正相关，进一步验证NRF2与MP之间的关系。这些结果首次阐述了经典细胞自噬与巨胞饮的关系，并揭示了MP途径的转录调控机制，Macropinocytosis通路可作为胰腺癌治疗新靶点。

在临床转化方面，根据机制，抑制溶酶体似乎可以起到一石两鸟，同时阻断了细胞自噬和巨胞饮，从而更大限度切断肿瘤细胞能量补充，但是已经有的溶酶体抑制剂羟基氯喹（HCQ）在临床并没有取得很好效果，究其原因是HCQ仅在高浓度才能同时抑制自噬和巨胞饮，而对人体有不可耐受的心脏毒性。

目前，孙倍成教授团队正在开展针对Macropinocytosis通路的小分子化合物和抗体的筛选和开发，将经过临床前筛选验证后进入I类创新型临床新药申报路径，开展临床试验，完成从靶点发现，到新药批件到临床试验的闭环研究，争取为胰腺癌患者提供新的治疗选择。