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借助免疫系统的力量，以T细胞、NK细胞为主要方向的细胞免疫疗法已成为研究热点。

伴随着国际5款CAR-T产品获FDA批准上市，CAR-T肿瘤免疫治疗的商业化道路正在全面开启。

与处于商业化阶段的CAR-T疗法不同，NK细胞疗法目前处于临床前和临床试验阶段。从行业布局来看，涉及CAR-NK细胞的只有9项；而关于CAR-T细胞的研究已多达200多项。（数据来源clinical.gov网站）。

从研发进展来看，国际上，ImmunityBio，Inc.于近日宣布，接受该公司NK细胞治疗的第一百名患者已经在临床试验QUILT 88（NCT04390399）中成功给药。

在国内，2021年2月7日，呈诺医学与国亦生命合资公司——国健呈诺的“现货型”异体来源的CAR-NK产品已经于被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。

令人兴奋的是，这是我国首个获得CDE受理临床申报的CAR-NK产品，是免疫细胞治疗实体瘤的重要里程碑。

除了免疫细胞，借助干细胞的力量重塑机体功能，以造血干细胞、间充质干细胞、多能干细胞（包括胚胎干细胞ESC和诱导多能干细胞iPSC）为主要方向的干细胞技术转化研究也成为热点。

全球有19款干细胞产品获批上市，但暂无多能干细胞（ESC或iPSC）来源细胞产品获批上市；在国内，也尚未有多能干细胞来源产品获批进入I期临床试验。

2021年1月18日，呈诺医学宣布CDE已经受理其针对大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物产品ALF201。

呈诺医学首席科学家顾雨春教授表示，作为中国首个即将进入临床的iPSC技术衍生的功能细胞药物产品，ALF201的IND受理是公司发展过程中的重要里程碑，也是该类药物进入规模化规范化生产的一个重要标志，将进一步推动呈诺医学其他产品管线的药物化进程。

顾雨春

呈诺医学首席科学家

近日，在医麦客举办的BPIT 2021生物药创新技术大会上，呈诺医学首席科学家顾雨春分享了《iPS-CAR-NK在临床中的应用》主题演讲，并做客医麦客《峰客访谈》，就细胞治疗药物的行业发展现状和呈诺医学在CAR-NK、iPSC来源细胞药物产品上研发进展等多个话题进行了对话，以下是访谈内容的整理。

呈诺医学是一家以iPSC诱导多能干细胞技术平台为基础，致力于慢性退行性疾病和多种难治性疾病开发创新疗法及功能治疗细胞药物的生物医药企业。

首个获CDE受理临床申报的CAR-NK产品，首个即将进入临床的iPSC技术衍生的功能细胞药物两个里程碑事件可以看出，呈诺医学已经走在细胞医学的前沿。

呈诺医学之所以最终选择CAR-NK作为其肿瘤免疫细胞治疗的研发重点，有其技术和战略上的考虑。

“从已经获得FDA批准的CAR-T药物来看，存在一个关键的问题，就是CAR-T需要定制化地制备细胞，这导致了比较高昂的价格。”

“呈诺医学一开始的设计出发点就是要做off-the-shelf（现货型），使我们的药能够通过规模化的生产，在患者诊断清楚之后能直接治疗。第二，我们希望药物的副作用更小，避免以前所看到的细胞因子风暴，第三，我们希望药物的价格更低，能够让所有人承受得起，所以说这是我们的初衷，也是呈诺医学为什么选择CAR-NK的原因。”顾雨春说。

CAR-NK疗法具有诸多优势。首先，CAR-NK细胞具有快速杀伤肿瘤的活性，体外1小时、体内4小时可见到杀伤效应。

第二，从安全性来看，白介素6被认为是导致细胞因子风暴（CRS）最关键的原因，CAR-NK疗法在应用过程中不会产生白介素6，CAR-NK细胞杀伤肿瘤时，不会产生细胞因子风暴，副作用极低，且在体内存留时间短，不会出现记忆性细胞，不必顾虑CAR结构在对机体的长期安全性问题。

第三，CAR-NK细胞可进行异体回输，不会产生移植物抗宿主病（GvHD）。

国健呈诺针对晚期上皮性卵巢癌治疗的“靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”——抗MSLN CAR-NK采用CD244为激活信号，建立了以CD244为骨架的CAR-NK自有核心技术平台，并于2018年获得国家技术发明专利（专利号：ZL 2017 10209997.5）。抗MSLN CAR-NK来源于健康供者的外周血，为“现货型”产品，可以及时使用，为患者争取了治疗时间；相较于NK92细胞株，无致瘤风险，其安全性更有保障。

此项临床试验计划在晚期上皮性卵巢癌患者中评价异体外周血来源抗MSLN CAR-NK细胞注射液的安全性、耐受性和初步疗效。

在iPSC来源细胞药物产品上研发上，呈诺医学针对大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物产品ALF201是中国首个即将进入临床的iPSC技术衍生的功能细胞药物产品。

ALF201是基于诱导多能干细胞（iPSC）定向诱导分化制备内皮祖细胞（EPC）原液，并进而得到符合临床申报要求的内皮祖细胞注射液，是处于研究阶段的、用于治疗大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中的产品。

此项临床试验计划在大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中患者中评价ALF201单次移植的安全性和有效性。

呈诺医学拥有成熟的诱导多能干细胞(iPSC)制备技术。在此基础上，呈诺医学正在分期研发针对罕见病、帕金森、糖尿病和心血管疾病的治疗产品。现阶段，呈诺医学侧重于糖尿病和心血管疾病的药物研发。

从时间轴上找，顾雨春细梳理了胞治疗药物的三个里程碑式的事件：造血干细胞对整个造血系统地重建上地成功应用；2006年山中伸弥对诱导多能干细胞的重大发现，打开了再生医学的大门；2017年美国FDA批准首款用于治疗血液瘤的CAR-T产品，意味着细胞药物进入了治疗的主流的层面。

从国家的政策上来看，十三五规划提出了“健康中国”这样一个很好口号和目标，而我所理解的健康中国很重要的一点就是中国人要有中国人自己的药来去治疗各种疾病。

与化学药和抗体药相比，细胞药物是一个新兴的产业。人体的生理病理反应有超过100万种，而我们现在发现的靶点，我们知道的信号通路、作用位置的只有250种，这离我们能够解决人所有的疾病还有一段很远的路要走。

但是人的细胞只有230种，从再生医学的角度上来看，细胞组成了组织和器官，器官带来了功能，当我们能合成230多种细胞时，我们就有可能来治疗所有的疾病，这就是再生医学的机会。

同时，中国在再生医学上也好，在免疫细胞治疗、干细胞治疗、基因技术的起步与西方同步，在临床的结合上甚至更密集更广，我们有更多的临床的机会，所以说可以用蓬勃发展来去概括细胞治疗的发展现状。

在这种形势下，实际上未来我们可以预测到会有很多的细胞基因治疗的药物能从从中国诞生出来，我认为这是一个即将到来的蓝海。

发展的同时也有挑战，现在主要表现在几个方面：

第一，因为细胞药物在国际和国内都是新鲜事物，它没有规则规矩，所以说要创造性的去设立规则和规矩，这就需要我们国家的监管，包括民众要有更宽容的态度。

第二个，要有尝试和容错的心态和动作，对企业来说可能要有更多的这种勇于尝试，要能够真正的从药物的这种严密程度去设计临床实验，去完成这些临床实验。这是需要企业、政府、民众、医院一起付出。