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2021年6月23日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年6月22日，荷兰生物技术公司uniQure（纳斯达克股票代码：QURE）公布了其B型血友病基因疗法etranacogene dezaparvovec的关键性3期临床试验，为期52周的积极临床数据。
B型血友病是一种X染色体隐性遗传疾病，由于体内缺乏必要的凝血因子IX（FIX）而造成的凝血功能障碍。患者绝大部分是男性，发病率大约为3.5万分之一。目前的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，长期输血给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
Etranacogene dezaparvovec（AMT-061）利用AAV5病毒载体装载人FIX基因突变体（FIX-Padua），突变后的Padua hFIX能将FIX因子的活性提高8-9倍。该疗法也曾获FDA授予突破性疗法称号，以及欧洲EMA授予的优先药物计划（PRIME）认定。
▲ FIX水平52周后达非血友病水平（图片来源：uniQure）
此次公布的数据涵盖HOPE-B研究中所有54名重度或中重度B型血友病（FIX活性小于或等于正常水平的2%）患者，评估了单剂量etranacogene dezaparvovec给药后B型血友病患者的FIX活性、出血发生率（ABR）和FIX替代疗法的使用情况，并分析了AAV5中和抗体滴度（NAbs）与FIX活性的相关性。
数据显示，患者在研究性AAV5基因疗法etranacogene dezaparvovec单次输注后的52周时，凝血因子IX（FIX）的活性显示出持久、持续的增加，平均FIX活性达正常水平的41.5%，达到非血友病水平；对比26周随访时记录的平均FIX活性（正常值的39.0%），提高2.5%。
研究入组前未根据患者预先存在的AAV5中和抗体（NAbs）对患者进行筛选。研究数据显示，在AAV5 NAbs高达678.2的患者中（该范围预计覆盖了一般人群的93%），预先存在的AAV5 NAbs与FIX活性之间没有临床上显著的相关性。
单剂量etranacogene dezaparvovec给药后，52周随访期间，需要治疗的出血事件发生率较基线显著降低80%，出血事件从基线时的3.39次/年降至52周时的0.68次/年。需要治疗的自发性出血事件的发生率也显著降低了85%，从基线时的1.16次/年降至0.18次/年。
52周随访期间，预防性常规FIX替代疗法的年使用量下降了96%，54名患者中有52名不需要预防性FIX的输注。两名患者治疗无反应，一名患者是由于输液反应仅接受了部分剂量（少于剂量的10%），另一名患者预先存在的中和抗体滴度异常之高，NAb达3212，这一情况预计仅占一般人群的<1%。
安全性方面，etranacogene dezaparvovec总体耐受性良好，没有发生治疗相关严重不良事件。无报告的FIX抑制，也没有观察到安全性与预先存在的NAb滴度之间的相关性。
对于uniQure计划中的BLA申请，公司及其合作伙伴CSL Behring最近也与美国FDA进行了沟通。FDA表示，支持etranacogene dezaparvovec疗效持久性的信息需要对患者进行至少52周的随访，但是52周的时间需要从给药后患者体内FIX水平达到稳定状态后开始计算，而不是从etranacogene dezaparvovec给药时开始。该反馈基于FDA对统计分析计划的审查，并未根据临床数据进行讨论。
▲ HOPE-B研究方案（图片来源：uniQure）
HOPE-B关键研究中的所有患者，在给予etranacogene dezaparvovec的26周后均达到稳态FIX活性水平。因此，uniQure现在将在给药后78周，进行出血事件发生率 (ABR）的非劣效性分析，并作为唯一的主要终点。公司预计所有患者将在2021年第三季度末完成为期78周的随访，公司和CSL Behring计划将在2022年第一季度提交BLA。
值得一提的是，此次公布数据的同一天，uniQure宣布收购法国基因治疗公司Corlieve Therapeutics，并纳入Corlieve的主导项目，一种使用miRNA沉默技术的基因疗法，用于治疗颞叶癫痫。
根据外媒新闻稿，两家公司的董事会均已批准该交易，预计在今年第三季度初完成，目前正在等待法国当局的审查。uniQure将支付4630万欧元（5500万美元）的现金预付款；作为交易的一部分，Corlieve还将获得高达4370万欧元（5210万美元）1/2期研发的里程碑付款，以及3期和后续商业化高达1.6亿欧元（1.91亿美元）的额外费用。
不过股东似乎对这一消息反应消极，或受数据更新的影响，当日uniQure股价下跌近7.5%。
几经波折的基因疗法
由于基于病毒载体的基因治疗存在着随机整合的风险，uniQure的etranacogene dezaparvovec疗法可谓是几经波折。去年12月，一例曾接受该疗法的患者被诊断出患有肝癌，FDA随即对该疗法的临床试验按下了暂停键。不过之后的独立调查结果显示，该患者肝癌的发生指向多个其他原因，证实该基因疗法“极不可能”引发癌症。基于此，FDA在今年4月允许该试验继续进行。
实际上，该患者有多个与HCC相关的危险因素，包括25年丙型肝炎（HCV）病史、乙型肝炎（HBV）病史。HBV和HCV的慢性感染与大约80%的肝癌病例有关。
在手术切除患者肿瘤和癌旁组织后，该领域外部专家的审查分析认为：a. AAV载体整合在患者组织样本中非常罕见，约占样本细胞的0.027%；b. 整合现象在基因组中呈随机分布，无克隆性扩增或显性整合的证据；c. 肿瘤的全基因组测序证实该肿瘤具有HCC特征的基因突变，这与载体整合无关；d. 对肿瘤和邻近组织的基因表达分析表明，肝脏的癌前状态可能是该患者发生肝癌的原因。
尽管是一桩乌龙事件，但是FDA对该领域的风险高度关注，甚至是一些已上市药物也难免遭受打击。
2月17日，蓝鸟生物（bluebird bio）突然宣布暂停其治疗镰状细胞病的临床试验，原因是一名5年前接受LentiGlobin慢病毒基因治疗的患者被诊断患上急性髓细胞白血病（AML），此外，临床试验中还有一位接受该疗法的患者出现骨髓增生异常综合征（MDS）。
由于蓝鸟生物（bluebird bio）研发的慢病毒基因疗法Zynteglo与上述临床试验使用的同种慢病毒载体，因此，这款售价高达177万美元的疗法也被暂停销售。
好在一个月后的调查结果显示，慢病毒载体也并不是致病原因。
另外，FDA对基因治疗的CMC模块也是严厉监管。出于CMC的原因，BioMarin的A型血友病基因治疗药物Roctavian的BLA申请曾在去年8月被FDA驳回；Voyager的亨廷顿舞蹈症基因治疗药物VY-HTT01的临床试验也曾因CMC被FDA搁置（现已解除）。
尽管如此，鉴于基因治疗在遗传性疾病领域突出的表现和广阔的市场，其前景依然是无可厚非的。病毒载体或将在未来很长一段时间内依然是主流的基因递送工具，面对这些可能的安全性隐患，针对载体的改良和优化将是研究者们当下工作的重中之重。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/uniqure-announces-positive-52-week-clinical-data-from-hope-b-pivotal-trial-of-etranacogene-dezaparvovec-gene-therapy-in-patients-with-hemophilia-b-and-provides-regulatory-update/
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/uniqure-to-pay-55m-cash-upfront-to-acquire-corlieve-will-submit-hemophilia-gene-therapy-bla
3.https://www.biopharmadive.com/news/uniqure-one-year-hemophilia-gene-therapy-data/602234/
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