2020年9月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日（美国时间9月8日），临床阶段公司Atara Biotherapeutics宣布，该公司的CAR-T候选产品ATA2271的IND申请已经获得FDA批准，可以在美国启动ATA2271的开放标签、单臂、1期临床研究，用于治疗间皮瘤。
Atara公司的全球研发总监Jakob Dupont表示：“我们很高兴FDA批准了ATA2271用于治疗晚期间皮瘤的IND申请，ATA2271作为首个进入临床的、结合PD-1 DNR检查点抑制剂和1XX CAR信号域技术的CAR-T疗法，我们正在推进这一独特的CAR-T技术，旨在为实体瘤患者开发转化疗法。”
ATA2271是一款由Atara公司与纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）合作开发的、靶向间皮素的、自体CAR-T细胞疗法，是一款结合PD-1完全阻断性受体（DNR）的检查点抑制以及新型1XX CAR信号域技术的CAR-T细胞（M28z1XX PD1DNR CAR T细胞），以治疗间皮素相关实体瘤。
▲ 图片来源：atarabio
间皮素是一种实体瘤相关抗原，在侵袭性实体瘤细胞表面高水平表达，包括间皮瘤、三阴性乳腺癌、食道癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
PD-1 DNR是被修饰的PD-1受体，缺乏免疫抑制功能，被设计用于增强实体瘤CAR-T治疗的功效，使用该技术后，不需要再开发CAR-T与PD-1检查点抑制剂组合。
在AACR 2020会议上，主要研究人员Prasad Adusumilli博士提供了ATA2271的临床前数据，支持了ATA2271的IND申请。临床前数据显示：与第一代靶向间质素的CAR-T相比，结合1XX CAR共刺激信号域和PD-1 DNR的ATA2271显示出更少的细胞耗竭、功能持久性的改善、连续的细胞杀伤和体内疗效的增强。
此外，Atara公司还利用专有的EBV T细胞平台，开发了同种异体的M28z1XX PD1DNR CAR-T细胞ATA3271，目前正在进行IND支持研究。
同日第二款CAR-T获批临床
同一日（美国时间9月8日），CRISPR基因组编辑的领先企业Caribou Biosciences宣布，美国FDA批准其同种异体CD19 CAR-T候选产品CB-010的IND申请，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。
CB-010是一款来源自健康合格供体的、利用CRISPR基因编辑技术敲除PD-1和内源性T细胞受体的、特异性定位插入CAR的CAR-T细胞疗法，能够有效提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性和持久性，以及防止移植物抗宿主病。
Caribou公司的首席科学官Steve Kanner表示：“B-NHL包含多种严重且危机生命的疾病，CB-010有可能延长患者的生命。即使在同种异体的CAR-T中，CB-010仍然是不同的，因为它敲除了关键检查点PD-1以减少细胞衰竭，我们认为这提供了至关重要的治疗优势。”
在1期试验ANTLER启动之后，CB-010将成为Caribou公司首个临床阶段候选产品。Caribou公司的总裁兼首席执行官Rachel Haurwitz表示：“我们很高兴我们获得第一个IND许可，这是Caribou发展中的一个关键里程碑，Caribou的基因编辑细胞疗法对患者具有强大的潜力，我们很期待启动接下来的CB-010的临床研究。”
ANTLER是一项开放标签的1期临床试验，旨在评估单剂量的CB-010在不同亚型的复发/难治性B-NHL的成年患者中的安全性和有效性。研究将在美国多个临床试验站点进行，预计将在今年晚些时候开始招募患者。
两款CAR-T具有相似策略
无论是Atara公司的ATA2271，还是Caribou的CB-010，都有一个共同的策略——阻断PD-1，尽管他们采取的措施不一致，一个是利用PD-1 DNR，一个是直接敲除PD-1。
在实现了PD-1的阻断之后，两家公司都发现各自的候选产品细胞耗竭的减少。
事实上，在现有的研究中，也不少公司/机构将PD-1与CAR-T细胞联用，以治疗肿瘤患者，甚至还有研究设计出能够分泌PD-1的CAR-T细胞，都显示出了不弱的潜力。
CAR-T正当时
值得一提的是，在昨日，优卡迪的CD19 CAR-T候选产品获得了国家食品药品监督管理总局药品评审中心的默示许可，受理号：CXSL1900014。
与此同时，药明巨诺的CAR-T候选产品瑞基仑赛注射液（暂定名，研发代码为JWCAR029，通用名为“CD19靶向嵌合抗原受体T细胞”）上市申请拟被纳入优先审评，理由是“符合附条件批准的药品”。
今年7月，FDA又批准了吉利德的另一款CD19 CAR-T产品Tecartus，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。自此已有三款CAR-T产品成功商业化，此外，还有多款CAR-T产品正在审核队列中等待批准。
目前，CAR-T细胞已经成为肿瘤免疫治疗中举足轻重的疗法。
截至目前，在中国，20余家企业的CAR-T候选产品获IND受理，其中总计约29项获得临床批件，受理的适应症包括血液肿瘤（如淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤）和实体瘤，以及HIV感染。今年有两款CAR-T疗法已经率先递交了上市申请，国内产业化在即，CAR-T赛道依然竞争激烈。如何用创新技术来提高安全性和有效性、覆盖更广泛的适应症，依然是挑战，也是机遇。
参考资料：
1.https://investors.atarabio.com/news-events/press-releases/detail/205/atara-biotherapeutics-announces-fda-clearance-of-ind-for
2.https://investors.atarabio.com/news-events/press-releases/detail/192/atara-biotherapeutics-announces-presentation-of
3.https://www.atarabio.com/science-and-technology/next-generation-car-t/
4.https://cariboubio.com/in-the-news/press-releases/caribou-biosciences-announces-fda-clearance-its-ind-cb-010-the-shelf
