近期，医麦客-仁医界记者有幸采访了上海儿童医学中心血液肿瘤科临床实验室主任李本尚教授，请他谈谈儿童血液肿瘤临床治疗上的新进展。
李本尚 教授
上海儿童医学中心血液肿瘤科副主任，临床血液肿瘤实验室主任，国家卫健委儿童血液肿瘤重点实验室PI。目前为中国医师协会临床遗传学、免疫学组委员，中华医学会儿科学分会精准医学专业委员会委员。擅长儿童血液肿瘤疾病微量残留病的检测和监测，疑难和罕见血液系统疾病的分子诊断和血液肿瘤疾病的CAR-T细胞治疗。先后参与和主持了多项国家自然科学基金、上海市科委科研基金、上海市卫生局科研基金、上海交通大学科研基金、中国博士后研究基金等课题的研究工作。主要从事白血病基因组学研究和CAR-T治疗技术研究，以第一作者和/或通讯作者先后在《Nature Medicine》、《Blood》、《PNAS》、《LEUKEMIA》、《EBioMedicine》等著名杂志发表了多篇论文。
李本尚教授：血液肿瘤是起源于造血系统的一大类恶性肿瘤的统称，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。急性白血病是儿童时期最常见的血液肿瘤，主要包括急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）和急性髓系白血病两大类，其中又以急性淋巴细胞白血病为主。
急性淋巴细胞白血病是造成我国儿童因病致死和患病家庭因病致贫的首因。近年来随着世界范围内众多研究机构临床和科研人员的不懈努力，其临床远期疗效得以显著提升，这主要归功于疾病精细化分型的逐步完善，标准化疗方案的逐步实施，免疫分型和微量残留病（Minimal residual disease, MRD）等检测技术的不断提高，多种支持治疗措施的不断改进，以及造血干细胞移植和分子靶向治疗措施的逐步成熟。当前，发达国家诊治机构儿童ALL的5年无事件生存率（Event-free survival, EFS）接近85~90%。我国儿童ALL的疗效也得以显著提高，长期无事件生存率达70％～80％。尽管如此，国内外先进机构仍有1%～2%左右的儿童ALL无法获得诱导缓解，15%~20%甚至更高比例的儿童ALL不可避免的复发，复发、难治成为儿童ALL治疗失败最主要的原因。
李本尚教授：如今，随着传统治疗方案的不断优化、新药研发的不断推进，检测技术的的提高及靶向药物的联合应用，提高了部分预后极差患者的疗效。尤其是近年来以CAR-T为代表的免疫疗法发展，为复发、难治的急性淋巴细胞白血病患儿带来新希望。
CAR-T疗法是一种革命性和颠覆性的治疗手段，真正有临床价值的CAR-T疗法得益于美国圣述德儿童研究医院Dario Campana教授的杰出贡献，早在2004年Dario Campana教授就在《Leukemia》（Leukemia. 2004,18(4):676-684.）杂志上发表了他们的研究结果，通过将共刺激分子4-1bb整合到嵌合抗原受体（CAR）结构中，使得带有CAR结构的T细胞产生了强烈的靶向细胞毒作用，从而揭开了儿童ALL治疗历史上辉煌的一页。
2012年，美国一名六岁白血病患者艾米丽·怀特海德在生命垂危之际，通过使用CAR-T细胞治疗得到痊愈并至今没有复发。之后，FDA批准第一个CAR-T细胞药物上市，可用于治疗某些成人B细胞非霍奇金淋巴瘤和儿童或青少年复发性或难治性（r/r）B细胞急性淋巴细胞白血病。
对于CAR-T疗法，2009年我在美国圣述德儿童研究医院做访问学者的时候就已经有所了解。2015年，在儿中心江忠仪院长的大力支持下，我和我们血液肿瘤科的陈静主任着手开展CAR-T疗法的临床研究，主要针对复发和难治的儿童ALL和淋巴瘤患者。这些患者通常对于化疗药物不再敏感，化疗后患者体内肿瘤细胞不能完全消除，难以再次获得缓解，最终不可避免的多次复发。我们从2017年3月开始正式入组患者，至今已经用CAR-T疗法治疗了将近120例复发难治性儿童ALL和淋巴瘤患者，CAR-T治疗后的疾病缓解率接近100%，3年的总生存率达到70%。
CAR-T诊疗取得良好的疗效，细胞制备是一个关键环节。为确保疗效，我们坚持所有的CAR-T细胞都在自己的GMP实验室制备，从质粒的构建、病毒包装、T细胞转染、扩增和CAR-T细胞回输等各个环节我们均建立了严格的质控标准。同时，CAR-T细胞输注剂量、输注后患者的管理，尤其是细胞因子风暴的处理、CAR-T细胞的监测和疾病的监测等均形成了系统规范的质量管理体系。
李本尚教授：我们CAR-T疗法成功率比较高，一个原因是细胞制备工艺做得比较好，我们现在细胞制备成功率在95%以上。除了个别患者刚化疗完，体内正常的T细胞还没增殖出来或者移植后患者的细胞免疫功能特别差而不能用。
另外，患者在回输细胞后的管理也很重要。通常，CAR-T治疗过程中诱发细胞因子风暴（CRS）是不可避免的，临床上需要密切观察，及时应对，减低对患者的安全威胁。而且患者应用CAR-T后出现CRS的个体差异很大，但我们希望是一级、二级，不希望出现三级、四级等严重的CRS反应，除了比较完整系统的处理流程，同时也在实践中不断摸索原因和优化处理方法。
比如我们发现患者肿瘤负荷非常高，容易造成严重的CRS，对患者生命构成威胁，或者患者肿瘤负荷很低，产生不了一定程度的CRS反应。前者可以通过化疗来减负，后者需要对CAR-T的结构上进行修改，让细胞在低肿瘤负荷情况下也可以发挥作用。所以患者在接受治疗之前，要充分评估，并进行有效的预处理。我觉得医生治疗患者，就像是人们坐地铁出行，我们要让患者在合适的站点上车，在合适的时间、搭上合适的车次才能到达正确的目的地，这就是我们经常提到的CAR-T的治疗窗口，在合适的治疗窗口给予治疗是取得好的疗效的关键。
李本尚教授：目前我们总共做118个患者，其中出现27个复发病例。虽然这个复发率在同类临床研究中不算高，但我们觉得这是不可容忍的、必须要去解决的问题。所以我们去年开始调整CAR-T的结构和改变工艺以减少复发情况，最近一年做了60多例患者，治疗后微量残留病的转阴率达到100%，复发率低于10%。
通过某种治疗手段使得疾病得以彻底治愈是我们始终追寻的目标，这是国内儿童血液肿瘤同行的共识。我们有遇到一些3、4岁或者更小的患者，通过第一次治疗暂时延长了他的生命，但是过了5年、甚至10年后又复发和最终去世了。对于孩子来说他们遭受了两遍病痛的折磨，心理上经历了从懵懂无知到产生了对死亡的恐惧；对家庭来说的话，好不容易愈合的伤疤再次被揭开，而且这次伤的更重，在短暂治愈的时间里，家人的经济投入、感情投入更大，最终还是没能挽留住孩子的生命。所以对于儿童肿瘤的治疗理念，我们从始至终都是奔着治愈的目的，不断的研究和探索更有效治愈性方法。
李本尚教授：由于我们在做临床研究，目前的患者使用CAR-T产品是免费的，患者只需承担住院和检查等相关费用。因为之前做了这么多例治疗效果都比较好，患者之间口口相传，所以慕名来找我们做CAR-T治疗的患者很多，现在我们这边排队等待入组的患者就有几十个。
现在国内从事CAR-T临床研究和临床试验的机构及企业也很多，目前这个产品也逐渐成熟，估计距离上市也不远。当然，大家普遍也很关心治疗费用问题，国外已上市的产品需要四五十万美元，这个对于很多家庭显然是负担不起的。作为医生来说，我们希望这么一个好的产品和技术能让更多患者获益。我们也希望把这个做成一个产品或者医疗技术，最终能进入医保，让更多患者能用上。
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