2020年5月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--现在谈到癌症，免疫治疗可以说是其最火的领域之一，它是利用并加强患者免疫系统的力量来攻击肿瘤的疗法，已经成为癌症治疗的“第五支柱”。
用药物解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制是免疫治疗的一个重要思路，国内外以PD-1/L1、CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂药物的成功上市，已经证明了这一治疗策略的临床转化潜力和商业价值。而他们商业化的成功也使得多种肿瘤免疫治疗方式呈井喷式发展，同时，更多肿瘤相关免疫检查点的开发对于给癌症患者提供更多的知道选择尤为重要。
随着ASCO 2020会议即将在本月底召开，这一领域的开发商提交的最新研究结果也成为关注的焦点；其中，新的免疫检查点TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）引起了广泛关注，罗氏的PD-L1药物Tecentriq+TIGIT单抗Tiragolumab组合疗法的2期临床研究CITYSCAPE的首批数据显示，其一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者缓解率翻倍高达31.3%，且安全风险未增加。
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而另一个引人注目的免一检查点则是来自NKG2家族的NKG2A。日前，Innate Pharma/阿斯利康宣布将在ASCO 2020会议上公布NKG2A抗体Monalizumab联合西妥昔单抗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）II期临床试验的最新积极数据。2018年10月，阿斯利康就与法国Innate Pharma签署了一项协议，以1亿美元的预付款获得后者的抗NKG2A抗体Monalizumab(IPH2201)的全部肿瘤学权利。
NKG2A：充满潜力的肿瘤免疫检查点
NKG2家族蛋白是复杂的受体-配体信号网络中的一类受体，兼具抑制性和激活性，是开发免疫检查点抑制剂非常有吸引力的靶点。NKG2蛋白是C型凝集素，可与细胞表面的CD94二聚。
NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成员，主要表达在CD56hi NK细胞、NKT细胞和CD8+αβ T细胞亚群中。非经典MHC I类分子HLA-E是NKG2A-CD94的主要配体，表达水平比经典MHC I类分子低约25倍，在大多数正常组织中都有表达，NKG2A与HLA-E的相互作用能抑制NK细胞和T细胞的激活。
Innate Pharma/阿斯利康的NKG2A抗体Monalizumab治疗SCCHN的II期临床包含3个队列。此次ASCO会议上更新的数据为队列2（Monalizumab联合西妥昔单抗三线治疗经铂类化疗和PD-1/PD-L1抗体治疗后的SCCHN患者）的研究结果，总缓解率ORR为20%（8/40）。该数据与2019年ESMO会议上披露的队列1中PD-1/L1抗体治疗抵抗的亚组结果相符，其总缓解率ORR为17%（3/18）。
Monalizumab单抗和西妥昔单抗的组合显示出可控的安全性，支持继续研究。没有不良事件导致治疗中断。17名患者（42％）经历了3-4级不良事件。仅一名患者（2％）经历了与Monalizumab单抗有关的3-4级不良事件：周围感觉神经病变和乏力。没有报道与治疗有关的死亡。
今年，阿斯利康将启动Monalizumab联合西妥昔单抗治疗复发或转移性SCCHN的III期临床研究。
值得一提的是，2020年5月14日，国内怀越生物公开了NKG2A抗体专利，这也是国内首个NKG2A抗体专利。
NKG2A和HLA-E的关系就类似PD-1和PD-L1的关系，这也使NKG2A成为一种充满潜力的免疫检查点，NKG2A抑制剂能促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。这有望和现有的免疫疗法互补，更好地治疗癌症患者。
NKG2A之于新冠肺炎
目前，对于新冠肺炎治疗的探索已然成为全球医药界的首要任务之一。研究表示，当按疾病严重程度对COVID-19患者进行分类，并将这些数据与免疫细胞组成进行交叉分析时，发现疾病严重程度与淋巴细胞百分比呈负相关关系。有研究描述了COVID-19患者免疫反应失调的发生，并将这些改变与SARS-CoV-2感染的病理过程联系起来，研究还证实了T细胞数量的显著减少，在严重的病例中更明显。
另外对淋巴细胞亚群的分析可以观察到，在COVID-19感染患者中，三个主要淋巴细胞群(T细胞、B细胞和NK细胞)的平均值下降，在严重病例中这种下降更为明显。
最近，有研究报告指出，在淋巴细胞群中，主要参与抗COVID-19反应的CD8 +和NK细胞在总数和功能受损方面发生了较大变化。特别是重症患者的T细胞和CD8 + T细胞的数量比轻度患者低。此外，与轻度疾病患者和健康对照组相比，重症患者的NK细胞计数显著降低。
与此同时，COVID-19感染患者除了这些细胞的数量减少外，还显示NK和CD8 +T细胞的功能衰竭。值得注意的是，衰竭的NK和CD8 + T细胞显示出CD94/NKG2A受体的表达增加。有趣的是，在治疗后恢复的患者中，NK和CD8 + T细胞的数目得以恢复，并且其NKG2A表达也显著降低。
这些发现使其可以假设，与COVID-19感染相关的细胞毒性淋巴细胞的功能衰竭破坏了其抗病毒免疫力，而CD8+和NK细胞中特异性观察到的NKG2A的表达增强可能会有助于维持这种减弱的抗病毒监测。
与载有肽的HLA-E结合后，NKG2A通过两个抑制免疫受体传导抑制信号，从而抑制这些免疫细胞的细胞毒活性，并在各种慢性病毒感染过程中促进病毒传播（例如多瘤病毒或人类巨细胞病毒）。已发现在COVID-19患者中几种细胞因子（例如IL-6和IL-10）显著增加，它们可引起NK和初始（naive）CD8 +细胞上NKG2A表达的上调。此外，值得注意的是，在COVID-19感染的早期阶段，IL-6和IL-8释放增加，通过STAT3依赖性机制损害NK细胞的功能，从而导致这些细胞的细胞毒性能力降低。
由于已经广泛承认包括NK和CD8 +细胞在内的各种白细胞可与嗜中性粒细胞进行双向交叉串扰，因此可以想象，这些细胞数量和功能的改变可能损害它们的相互平衡。
实际上，已经充分确定，涉及嗜中性粒细胞和NK细胞的接触依赖性相互作用可以有效刺激后者产生干扰素（IFN）-γ，这是一种在抗病毒防御系统中占有独特地位的多功能细胞因子。有趣的是，IFN-γ在被感染肺中直接抑制病原性嗜中性粒细胞的积累并损害嗜中性粒细胞存活，这是旨在抵消中性粒细胞的积累及其对宿主的不利影响的防御机制。
在这种情况下，很少在嗜中性粒细胞上表达的NKG2A可能在嗜中性粒细胞和淋巴细胞之间平衡的改变中扮演关键角色，从而遏制了一些淋巴细胞群的扩增（特别是针对NK和CD8 +细胞）而不会影响嗜中性粒细胞的扩增。同时，COVID-19患者中细胞因子（IL-6和IL-10）的释放增加可能加剧这种免疫细胞比例失调，引起NKG2A表达上调，进而增加其对淋巴细胞成分的抑制作用，从而破坏淋巴细胞和中性粒细胞之间的平衡。同时，IL-6和IL-8水平的升高会进一步恶化这种情况，IL-6和IL-8水平的升高可以增强中性粒细胞的浸润和活性，同时对NK细胞有抑制作用。
NKG2A在COVID-19患者中嗜中性粒细胞和淋巴细胞之间发生变化中的作用的示意图（▲ 图片来源：Cellular & Molecular Immunology ）
目前，科学家正在加速研发用于治疗COVID-19大流行的疫苗和药物。同时，免疫疗法领域正在出现有希望和令人鼓舞的潜在选择，它利用我们免疫系统的成分来调节或增强其反应。
基于上述的情况，Monalizumab可能能够释放这些细胞的“刹车”作用，通过增加IFN-γ的生产从而恢复足够的抗病毒活性。值得注意的是，NK和CD8细胞功能的恢复可以重组免疫细胞池，已知该免疫细胞池主要在严重的COVID-19感染病例中会出现明显的不稳定（unsettlement）。
总之，由于NKG2A显著参与了宿主实现足够的免疫反应。在此基础上，研究人员假设抗NKG2A单克隆抗体Monalizumab（目前在类风湿性关节炎和几种肿瘤疾病积极的进行临床开发）可能是治疗严重COVID-19感染患者（其特点是NK和CD8细胞的抗病毒活性突然显着降低）的一种可行方法。
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参考资料：
https://www.biospace.com/article/releases/innate-pharma-to-present-new-efficacy-data-for-monalizumab-in-combination-with-cetuximab-in-head-and-neck-cancer-at-the-asco20-virtual-scientific-program/?keywords=Innate+Pharma
https://www.nature.com/articles/s41423-020-0450-7
