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2021年6月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年6月23日，一家医药健康领域投资公司Third Rock Ventures宣布推出Abata Therapeutics，专注于将调节性T细胞（Tregs）的生物学特性设计为转化药物，以治疗进行性多发性硬化症(MS)和其他严重的自身免疫性疾病和炎症性疾病。

该公司最初由Third Rock Ventures和ElevateBio初创，汇集了Treg生物学、T 细胞受体和抗原发现、疾病发病机制以及分子和成像生物标志物方面的行业专家和深度参与的先驱。目前已获得由Third Rock Ventures领投的9500万美元A轮融资，不同投资者财团接连参与，包括ElevateBio、Lightspeed Venture Partners、Invus、SamsaraBioCapital 和JDRF T1D Fund，共同致力于推进细胞治疗。

Abata总裁兼首席执行官SamanthaSinger说：“全世界有数百万人患有自身免疫性疾病。大多数患者，包括那些患有进展性MS的患者，都没有足够的治疗选择或者根本没有治疗选择。自身免疫性疾病的理想治疗方法是仅在疾病部位起作用，抵消各种复杂的炎症机制，促进组织恢复并持续数年。这正是Treg在免疫系统中的天然作用。我们正在利用Treg细胞作为靶向疗法来改变严重的自身免疫性疾病的进程，并在前人失败的地方取得成功。”

这一宣布还意味着，Abata与ElevateBio就此建立了独家战略合作伙伴关系，依靠该公司的技术研发和制造中心ElevateBio BaseCamp进行新疗法的开发。两家公司将共同部署一项专有流程来分离、设计和扩展成熟的胸腺衍生的Treg细胞（tTreg）。这种Treg能够抵抗促炎症反应的启动。

Abata公司的自体Treg细胞疗法旨在表达T细胞受体（TCR），这些受体能识别已触发自身免疫反应的组织中的已存在的组织特异性抗原，使得这些Treg细胞能够靶向疾病部位以获得强大的效果，而不会在全身施加免疫抑制。

使用天然TCR信号通路能最大限度发挥Tregs的全部作用，有助于保持稳定的Treg表型以获得最佳的安全性，并刺激组织的稳定性以获得持久疗效，这或许能让单次用药的效果持续数年甚至终生。

▲ TCR-Treg、抗原呈递细胞和自反应T细胞的互相作用（图源：官网）

一旦在受影响的组织中被激活，该公司的细胞疗法就能利用Tregs的内在多药库来抑制多种炎症机制。例如可溶性细胞因子，它可以影响附近的细胞，甚至包括那些具有不同抗原特异性的细胞，这种抑制方式也称为旁观者抑制。此外，Tregs能促进组织内的稳态并刺激身体的自然修复机制。再者，该疗法使用的是自体Tregs，可以将排斥的风险降至最低。

Abata的研发管线

目前Abata正在迅速推进其早期项目，预计在2025年之前启动三项临床研究。

Abata在进行性MS领域已有领先项目，这是建立在充分研发的自体细胞技术基础上的，为其向临床转化开辟了一条捷径。除此之外，该公司的研发管线中的还包括1型糖尿病(T1D)和包涵体肌炎 (IBM)，它们也是具有大量未满足需求的组织特异性自身免疫疾病，是该公司开发Treg疗法的有力理由。

1）进行性MS：MS是一种中枢神经系统自身免疫性疾病。Abata目前的项目主要针对非复发性进行性MS患者。在MS患者的中枢神经系统中，髓鞘被身体自身的免疫细胞破坏，从而暴露神经纤维。这种髓鞘损伤会扰乱大脑中的神经回路，阻碍大脑与身体其他部位之间的交流，并使神经容易受到细胞死亡和神经变性的影响，产生长期且通常不可逆转的影响。进行性MS的特点是临床残疾增加，与急性复发MS的病理不同，故而目前的MS疗法无法治疗该病。

▲ Abata的Treg疗法作用于进行性MS（图源：官网）

TCR通过跟抗原依赖性APC相互作用使Treg激活，激活的Treg释放因子（上图中绿色箭头）可抑制淋巴聚集、阻断新淋巴细胞和抑制巨噬细胞。Tregs还产生可能促进髓鞘修复的因子。

2） 1型糖尿病(T1D)：Abata的T1D计划将治疗处于自身免疫发病早期的HLA单倍型DR3-DQ2患者，最终旨在预防糖尿病症状和胰岛素依赖的发生。

3） 包涵体肌炎(IBM)：IBM是一种使人衰弱的疾病，其特征是通过炎症导致肌肉损伤和虚弱。目前尚无治疗方法。该公司的Treg细胞疗法将治疗具有遗传HLA单倍型DR3的患者，估计占所有IBM患者的75%。

关于Treg

调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）是一类具有显著免疫抑制作用的，以表达Foxp3、CD25、CD4为细胞表型特征的T细胞亚群。它能够抑制其它细胞的免疫应答，是自我耐受的主要控制者。它的缺失或者功能异常都会导致自身免疫性疾病的发生。

▲Treg的免疫抑制机制

通常情况下，Treg细胞通过在各种免疫细胞亚群中通过细胞间接触和分泌抑制性细胞因子，来对机体的免疫反应起到负性调节作用，从而抑制机体免疫反应和对自身抗原的主动耐受，避免自身免疫疾病的发生。

按照来源，Treg目前可分为三类。第一类是胸腺衍生的Treg（tTreg），原先被称为天然Treg；第二类是外周Treg（pTreg），是由抗原刺激诱导外周淋巴组织（如肠道相关淋巴组织）中的naïve T细胞而来。第三类是体外诱导的Treg（iTreg），通过在IL-2和转化生长因子β存在下用抗CD3刺激naive CD4+ T细胞而产生。虽然没有独特的标志物区分这三个亚群，但Foxp3的表达对它们不同的抑制功能至关重要。

Treg有两个值得强调的特征，使它具有治疗免疫疾病的别样优势：

首先，与必须直接与靶细胞结合的杀死癌细胞的T细胞不同，在许多情况下，治疗性Treg不需要直接接触效应T细胞就可抑制功能。Treg介导的免疫抑制和耐受通常通过改变引流淋巴结和受影响组织中的局部组织微环境而发生。 

其次，Tregs可以介导“传染性耐受性”。Tregs不仅可以抑制炎症，还可以创造有利于其他免疫抑制群体出现的组织微环境，这些免疫抑制群体包括具有额外特异性的Tregs，骨髓衍生的抑制细胞以及其他抑制性T细胞亚群（例如1型调节性Tr1细胞）。通过这种耐受性的传染性传播，治疗性Treg的作用被扩增和生命延长，即使过继转移的Treg细胞不能无限期存活。

Treg在新型疗法中的应用方向

目前以Treg为靶点的治疗药物方向通常为：

1） 增强Treg的功能，通常用于治疗自身免疫性疾病或移植相关疾病，如移植物抗宿主病（GvHD）。Tregs的免疫调节通常取决于抗原依赖性APC参与。一旦被诱导，这些由可溶性介质和细胞表面受体介导的抑制活性就可通过旁分泌的方式影响附近的所有细胞和组织。因此，可以使用工程化CAR和TCR将Tregs引导至靶组织中的任何细胞以实现局部免疫抑制。

2）阻断Treg在一些肿瘤治疗中的功能。一般认为，Treg通过表达CTLA4，以及分泌IL-10和TGFβ来抑制过度的免疫反应，而这种免疫抑制性恰好促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。对于免疫检查点抑制剂疗法（如PD-1）而言，会出现部分患者对初次接受的免疫治疗有抵抗性(原发性耐药)，而部分最初对治疗有应答的患者在一段时间后肿瘤复发并进展(获得性耐药)。这正是Treg的免疫抑制功能参与其中。因此这类肿瘤疗法的新进展都致力于清除、抑制、或从靶点上避开Treg细胞。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/abata-therapeutics-launches-to-usher-in-new-era-of-cell-therapy-using-targeted-regulatory-t-cells-to-treat-serious-autoimmune-and-inflammatory-diseases/

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