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2021年6月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--胰腺导管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 的特点是糖酵解率高，可确保由于多血管化和纤维成形性反应而存活，从而形成营养缺乏和高度缺氧的微环境【1】。胰腺导管腺癌细胞的糖酵解过程产生大量底物并通过糖酵解核心酶和肌动蛋白的相互作用促进肿瘤细胞的生长和转移，从而支持肿瘤组织的生长【2】。此外，有氧糖酵解的核心酶和中间产物通过参与上皮-间充质转化、血管生成和增殖信号转导或表观遗传学调控影响胰腺导管腺癌的生长和转移。然而，在胰腺导管腺癌发生和转移过程中，有氧糖酵解维持其代谢需求的机制有待进一步研究。
2021年5月21日，上海交通大学医学院附属第九人民医院孟祥军团队在Cell Death & Differentiation杂志上发表题为“YTHDC1-mediated augmentation of miR-30d in repressing pancreatic tumorigenesis via attenuation of RUNX1-induced transcriptional activation of Warburg effect”的研究论文。该项研究揭示了miR-30d是一种有氧糖酵解相关的miRNA，可抑制胰腺导管腺癌生长及转移，并独立预测患者的预后。
M6A甲基转移酶METTL3 / 14耗竭显著减少了m6A修饰的pri-miR-30d。M6A阅读蛋白YTHDC1识别m6A修饰的pri-miR-30d并促进pri-miR-30d的降解，从而拮抗MCPIP1诱导miRNA生物发生的终止，并促进成熟体miR-30d的生成。成熟体miR-30d直接靶向抑制转录因子RUNX1的表达，降低葡萄糖转运蛋白SLC2A1和糖酵解核心酶HK1基因的启动子活性，从而抑制胰腺癌细胞的有氧糖酵解。因此，m6A标记增强了YTHDC1对pri-miR-30d的识别及随后对成熟miR-30d的加工，即m6A阅读蛋白YTHDC1介导的成熟体miR-30d的形成，抑制了胰腺导管腺癌的生长和转移。
研究团队首先发现，miR-30d在胰腺导管腺癌组织中表达较低，并与胰腺导管腺癌病人的预后正相关。此外，miR-30d可以抑制胰腺导管腺癌细胞的生长和转移，并减弱肿瘤细胞的Warburg效应。为了探索miR-30d抑制Warburg效应的分子机制。研究发现，miR-30d与有氧糖酵解相关基因的表达水平显着负相关。随后，利用生物信息学及分子生物学手段证实SLC2A1（GLUT1）和HK1是胰腺导管腺癌发生和转移过程中miR-30d的下游关键基因。为了进一步阐明miR-30d抑制胰腺导管腺癌细胞有氧糖酵解作用的分子机制，作者进行多个数据库的生物信息学预测，并通过生物学方法验证了RUNX1是调节SLC2A1和HK1表达的唯一转录因子。结果证实，miR-30d是调节Warburg效应的关键肿瘤抑制分子，表明miR-30d / RUNX1轴在有氧糖酵解调节中扮演重要的角色。
为了探讨miR-30d上游调控机制。作者发现，沉默YTHDC1而不是其他m6A阅读蛋白可以诱导miR-30d表达的降低以及前体pri-miR-30d在胰腺导管腺癌细胞中的累积。过表达YTHDC1显著缩短了pri-miR-30d的半衰期，这表明YTHDC1介导的pri-miR-30d 转录本的降解至少部分是由于其转录本稳定性降低所致。在本研究中，YTHDC1诱导的mRNA衰变功能受到辅助因子MCPIP1的协助。MCPIP1是一种核糖核酸酶，可广泛抑制miRNA活性和生物发生【4】。MCPIP1在miRNA加工中与Dicer1相互竞争，可通过切割pre-miRNA的末端环抑制miRNA的生物合成【5】。作者发现，MCPIP1与YTHDC1在GW小体内共定位，GW小体是非编码RNA生成的场所。研究结果表明，MCPIP1可以被YTHDC1拮抗，从而促进m6A修饰的pri-miR-30d降解并促进成熟体miR-30d生物发生。此外，作者发现METTL3 / 14耗竭显著降低了m6A修饰的pri-miR-30d表达。但是，作者发现敲低METTL3或METTL14对乳酸分泌、葡萄糖摄取和细胞内ATP水平没有显著影响。值得注意的是，作者发现敲低YTHDC1可以显著调节与有氧糖酵解相关的生物学行为。
综上所述，m6A标记增强了YTHDC1对pri-miR-30d的识别及随后对成熟miR-30d的加工，即m6A修饰的miR-30d是YTHDC1的新靶标，miR-30d通过抑制有氧糖酵解阻断胰腺导管腺癌的发生和转移。
上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科的博士生侯一超、上海交通大学医学院附属仁济医院的博士生章庆伟及上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科的庞文璟为本文的共同第一作者。上海交通大学医学院附属第九人民医院消化内科主任、上海交通大学消化疾病研究与临床转化中心主任及消化内科学科带头人孟祥军教授与消化内科副主任李雷副教授为本文的共同通讯作者。论文获国家自然科学基金委和上海市科学技术委员会等资助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41418-021-00804-0
参考文献
1. Ruscetti M, Morris JPT, Mezzadra R, Russell J, Leibold J, Romesser PB, et al. Senescence-induced vascular remodeling creates therapeutic vulnerabilities in pancreas. Cancer Cell. 2020;181:424–441 e421.
2. Ying H, Kimmelman AC, Lyssiotis CA, Hua S, Chu GC, Fletcher-Sananikone E, et al. Oncogenic Kras maintains pancreatic tumors through regulation of anabolic glucose metabolism. Cell. 2012;149:656–70.
3. Li L, Liang Y, Kang L, Liu Y, Gao S, Chen S, et al. Transcriptional regulation of the Warburg effect in cancer by SIX1. Cancer Cell. 2018;33:368–385 e367.
4. Suzuki HI, Arase M, Matsuyama H, Choi YL, Ueno T, Mano H, et al. MCPIP1 ribonuclease antagonizes dicer and terminates microRNA biogenesis through precursor microRNA degradation. Mol Cell.2011;44:424–36.
5. Bajan S, Hutvagner G. Another "loophole" in miRNA processing. Mol Cell. 2011;44:345–7.
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