2021年9月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Capricor Therapeutics公司宣布了细胞疗法CAP-1002，在治疗神经系统疾病的杜氏肌营养不良（DMD）中，患者的2期临床试验中达到了主要疗效终点，其它与骨骼和心脏功能相关终点的改善也显示疾病进展的减缓。

CAP-1002是一种同种异体的细胞疗法，它们由心脏来源（CDCs）含有心脏祖细胞的特殊细胞群。它们可以释放包含微RNA、非编码RNA盒蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。CAP-1002还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。

该试验的最终数据分析显示，在接受4次CAP-1002治疗1年后，测试上肢功能的指标（PUL v1.2）中发现，患者上肢功能下降速度减缓71%，且骨骼肌和心脏测量指标也出现改善。

神经系统罕见病新药研发状况

在神经系统中的罕见病主要包括杜氏营养不良（DMD）、脊髓性肌萎缩症(SMA)以及肌萎缩侧索硬化(ALS)等疾病。在治疗这些神经系统疾病的药物中，主要以基因治疗居多，还有核酸药物等治疗方法。

杜氏营养不良（DMD）

1987年，科学研究首次鉴定出引发DMD疾病的基因突变，该基因因此被命名为DMD。杜氏肌营养不良（DMD）罕见的遗传疾病，主要是由于X染色体上dystrophin基因突变引起，导致患者肌肉中缺少抗肌营养不良蛋白(dystrophin)。DMD的疾病特征是进行性肌无力，导致站立、行走和呼吸困难，最终阻碍日常功能和长期生存。据统计美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者。

目前在该疾病的治疗中主要运用基因递送疗法、外显子跳跃、基因编辑以及终止密码子通读。目前应用最多的微基因递送疗法。

2021年5月，Sarepta Therapeutics展示了其DMD在研基因疗法SRP-9001的最新临床试验结果，在使用具有商业代表性的材料进行的首次临床研究中，SRP-9001显示出功能性基因的有效表达，具有良好的安全性和耐受性。

SRP-9001是Sarepta/罗氏的基因治疗候选产品，是通过利用利用MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以递送微型抗肌营养不良蛋白转基因，该基因能够产生较小但起作用的肌营养不良蛋白（也称微肌营养不良），是DMD患者缺乏的功能性蛋白。

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2021年3月，在MDA虚拟临床和科学会议上，Solid针对杜氏肌营养不良（DMD）公布了最新临床研究结果。在疗效方面，IGNITE DMD数据显示，新药SGT-001在一些指标上有所改善，在第七例患者给药中没有出现严重的副作用。

SGT-001的设计用于传递DMD基因的功能代替物，该基因包含被认为可以保护缺血性损伤的nNOS基因功能的替代物。该疗法是通过AAV9作为基因载体，将截短的微型抗肌萎缩蛋白基因递送到患者肌肉细胞中，替换有基因缺陷的抗肌萎缩蛋白基因，进而让患者产生一定的抗肌萎缩蛋白，对肌肉细胞进行有效的保护。

不过，SGT-001临床试验曾两次被叫停，这是由于部分患者曾出现严重不良反应。不过Solid在之后对临床方案和制造过程进行了修订，并提供了更多数据。由于患者的缓解情况较满意且不良反应均可控，FDA解除了临床暂停，Solid在2020年重新启动临床试验。

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2021年1月8日，辉瑞公司宣布，已启动其候选AAV基因治疗药物PF-06939926的3期临床研究——CIFFREO。首例患者已于2020年12月29日在西班牙巴塞罗那的研究中心进行给药。

PF-06939926药物是一种研究型重组AAV9衣壳，携带有在人肌肉特异性启动子控制下的截短或缩短的人抗肌萎缩蛋白基因（迷你抗肌萎缩蛋白）。AAV9衣壳因其可靶向肌肉组织而被选作转运载体。该药物在2017年5月获得美国的孤儿药和罕见儿科疾病认证。

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2021年8月，下一代寡核苷酸疗法公司PepGen宣布完成了1.125亿美元的交叉融资，以推进杜氏肌营养不良症（DMD）的主要候选药物EDO51进入临床试验。

EDO51是一种将增强型递送肽与靶向外显子51相结合的治疗性寡核苷酸（ASO），它的结构类似DNA核酸， 能够刺激外显子跳跃以产生功能性肌营养不良蛋白转录物，从而能够产生肌营养不良蛋白。

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肌萎缩侧索硬化(ALS)

几年前，风靡一时的冰桶挑战引起了社会对于渐冻症的广泛关注。渐冻症，医学上称之为ALS，即肌肉萎缩性侧索硬化症，霍金所患的疾病就是“渐冻人症”中很罕见的一种亚型，这是一种以运动神经元逐渐丧失为特征的致命疾病。目前已有近30个基因被证实与ALS的发病相关，最常见的致病基因突变主要包括SOD1、TARDBP、FUS、OPTN。

2021年4月，Ionis Pharmaceuticals开发了一款反义寡核苷酸（ASO）候选药物ION363，同时也是首款专门针对FUS-ALS的ASO药物。目前，该公司已经启动ION363治疗由FUS突变导致的肌萎缩侧索硬化（ALS）症的3期临床实验。通过针对FUS-ALS的根本原因，ION363具有减少或预防FUS-ALS患者疾病进展的潜力。

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2021年7月，一家临床阶段的基因药物公司WAVELife Sciences，开发了一款针对C9orf72基因突变导致的ALS和FTD的反义寡核苷酸（ASO）药物WVE-004。该公司宣布在一项1b/2a期临床试验FOCUS-C9中，多名参与者已经开始给药，以评估疗效。

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脊髓性肌萎缩症(SMA)

SMA是一种表现为肌肉消瘦的疾病，主要影响婴儿和儿童，且年龄越小致死率越高。从发病机制看，该疾病是由SMN1基因突变引起的，该突变阻断了运动神经元存活蛋白（SMN）的产生，而SMN蛋白是大脑向肌肉传递运动信号所必需的蛋白。患者不仅表现为肌肉无力和消瘦，通常还存在运动、呼吸和吞咽障碍等。如果不进行治疗，大多数患有严重疾病类型的婴儿在没有呼吸干预的情况下，无法活到两岁。2018年5月SMA被纳入国家《第一批罕见病目录》。

2021年8月，新锐杭州嘉因生物科技有限公司申办的基因治疗新药EXG001-307启动一项IIT（研究者发起的）临床研究。

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2021年6月，诺华基因治疗公司公布的SMA基因疗法Zolgensma最新临床数据中显示，Zolgensma用于无症状/症状发生前SMA患儿，可以使患儿达到与年龄相关的正常发育里程碑。

在3期临床SPR1NT数据中显示，所有无症状/症状发生前的SMA患儿（100%）均实现了无事件生存，无需通气/营养支持，并达到了独立坐位≥30秒的主要终点。

Zolgensma是一款基因治疗，目前已在多个国家获批，2019年获得美国FDA的批准，用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿。2020年12月16日在加拿大卫生部获批。2021年3月获得意大利药品管理局AIFA的批准。

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总结

在罕见病领域中，在从前的无药可治，自基因治疗、核酸药物等多种疗法出现后，在多种罕见病中取得成良好的临床数据，对这群罕见病患者来说，世界仿佛向他们展示了一丝希望。但是目前来说，在罕见病治疗的领域中依然存在不小的挑战，所以需要更多的研究，更多的验证。

但是无可质疑的是，未来会更好！

参考资料：

药明康德《速递 | 显著缓解晚期DMD患者症状，细胞疗法2期临床结果积极》

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