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利用基因工程改建T细胞对抗肿瘤的关键点在于改进“T细胞受体”，进而提高其识别和杀伤肿瘤的能力。

作为细胞免疫治疗的热点疗法，CAR-T通过来源于抗体的scFv识别位于细胞膜表面的抗原，因此CAR-T能够靶向的抗原数量有限。

这也是目前5款成功获FDA批准上市CAR-T疗法只被批准用于治疗血液瘤的原因之一。

相比CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤领域表现突出。

TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。

TCR-T引入的是一个天然存在的T细胞受体(TCR)，通过提高TCR的活性，来增强对癌细胞的杀伤力；而CAR-T引入的则是一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体，已知有可能导致严重的副作用(如细胞因子风暴)。

另外，TCR-T通过T细胞受体识别MHC-抗原肽复合物，TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这使其在治疗实体瘤方面具有优势。

TCR-T疗法在国际上已经成为恶性肿瘤治疗研究的热点，基于TCR的策略也受到包括葛兰素史克(GSK)、罗氏、吉利德等制药巨头和资本的青睐。

从研发进展来看，2020年11月23日，英国独角兽生物技术公司Immunocore宣布其TCR疗法Tebentafusp的Ⅲ期临床的中期分析达到主要终点，这也是在实体瘤Ⅲ期临床中成功的首个TCR疗法。

2020年9月24日，针对于实体瘤治疗的国内首个TCR-T项目，香雪精准医疗的TCR-T项目（药品名称为TCRT-ESO-A2）获美国FDA临床试验批准，用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的实体瘤。

与有上百个注册临床试验的CAR-T不同，在国内仅有香雪精准、复星凯特、药明巨诺、可瑞生物、优瑞科、宾德生物等为数不多数几家药企布局TCR-T领域。

可瑞生物于2015年开始专注TCR-T研究，6年深耕，可瑞生物即将进入临床试验阶段。

谢兴旺

北京可瑞生物首席执行官

近日，在医麦客举办的BPIT 2021生物药创新技术大会上，北京可瑞生物首席执行官谢兴旺分享了《实体肿瘤TCR-T抗原靶点筛选及临床转化研究》主题演讲，并做客医麦客《峰客访谈》，就TCR-T的行业发展现状和可瑞生物在TCR-T上的研发进展、TCR亲和力优化技术SMART-TCR等多个话题进行了对话，以下是访谈内容的整理。

基于现有的临床数据，谢兴旺关注TCR-T治疗实体瘤的安全性和有效性。

从全球来看，TCR-T在攻克实体瘤上已经有初步的临床数据，整体来说还是非常亮眼的。

TCR-T的临床表现有三个方面是非常值得大家去关注的。

第一，与小分子药和CAR-T相比，TCR-T在实体瘤中的应答率更高。在好几种实体肿瘤里，TCR-T的客观缓解率都能达到或超过50%。今年最新的一个报道，它的客观缓解率甚至达到了80%，疾病控制率在90%以上。

第二，TCR-T的疗效持续时间长。早期开展的临床研究，到目前随访已经有5年以上的随访时间，3年和5年的客观影响的缓解率比较稳定，基本上应答的患者都能维持一个很长的疾病控制。

第三，TCR-T的安全性非常好。早期临床研究出现发生了一些不良事件，但在后续开展的多个研究里面，基本上没有严重的不良事件，患者的生存质量也非常高的。

“这三个特点是值得大家去关注的，证明TCR-T未来将会是实体肿瘤治疗的一个非常好的选择。整体而言，TCR-T在攻克实体瘤的临床数据，从最早零几年到2021年最新披露的，可以做到80%的客观缓解率，临床数据越来越好了。”

“在TCR-T的领域有这样一个现象，有很多声音说TCR-T很好，但是真的进入这个领域的公司并不是特别的多。一个主要的原因就是TCR-T的研发门槛还是比较高的”。

“我们克隆到很多抗原靶点的天然TCR序列之后，都需要再做一个工程改良，而目前的工程改良方法还不是很成熟，这对很多想进入TCR-T领域的公司是一个门槛”。

现有的TCR优化需要经历复杂、繁琐的体外突变文库建立、噬菌体展示和亲和力优化等环节，而且并不能得到最优的治疗性TCR。

针对这些瓶颈，可瑞生物发展出了TCR亲和力优化技术SMART-TCR，简化并改进了现有的TCR方案。

“我们可瑞生物团队从2015年就开始扎实地去做一些研发底层的技术平台，希望去解决TCR-T亲和力优化的门槛，所以说我们做了一个非常独特的系统叫SMART-TCR系统。”谢兴旺向我们讲述了SMART-TCR的研发灵感和历程。

SMART-TCR的创意的灵感其实是我们去学习了人体T细胞发育的生理环节，因为T细胞在胸腺里面发育成熟会经历三个阶段：通过重排产生多样性；通过阳性选择去获得对抗原的识别能力；再通过阴性选择把对自身抗原有反应性的非特性的TCR排除掉。这一个过程实际上是我们人体进化多年而形成的一个非常好的方案，可瑞生物充分地从天然的这种机制里获得一些灵感并建立SMART-TCR系统。

基本上，SMART-TCR系统也是分为三个模块：制备TCR的多样性库；通过阳性选择获得高亲和力的TCR；通过阴性选择排除非特异性的TCR。

从疗效上来看，SMART-TCR系统有两个典型特点。

第一，整个系统的效率很高，它是一个闭环运行的闭环系统，可以连续进行多轮次的亲和力进化，把亲和力逐步提高，整个系统运行的时候，需要的人力比较少。

第二，我们在系统里整合了非特异性排除的模块，这使得我们从系统输出的TCR既提高了亲和力，同时又不会对人正常抗原发生非特异反应。

“这两点都是TCR-T领域研发门槛高的两大难点。我们相信SMART-TCR系统能够对这个问题提供一个很好的解决方案。我们也相信通过我们可瑞生物这么多年的积累，将来这个系统能为公司后续的管线推进提供非常好的技术支持。”

基于SMART-TCR技术，可瑞生物正在迅速开发多个针对实体瘤的TCR治疗产品。

在SMART-TCR技术、前期的抗原发现和TCR克隆形成了的整体技术底层底层支持下，我们准备去实现TCR-T细胞药物和TCR蛋白药两种产品的商业化。

“目前我们多个管线在临床前都有非常好的数据，推进最快的管线是针对HPV的晚期宫颈癌的TCR-T的细胞药。现在动物实验已经做完，今年会启动一个非注册的临床研究，现在已经在伦理准备阶段了。”

“现在我们已经在和一家非常顶级的肿瘤医院谈IND开展的伦理方案，应该会在今年八九月份启动招募患者，我们非常期待针对HPV的晚期宫颈癌的TCR-T的细胞产品尽早地获得临床的数据。”

“现在应该是一个百花齐放、未来可期的这么一种总体的局面。”作为肿瘤免疫治疗产品的研发人员，谢兴旺对于对于行业的研发现状深有体会。

作为一名肿瘤免疫的专研者，现在这个时代令我感到自己身逢其时，PD-1和CAR-T这些排头兵把这个行业推向了非常热的局面，而且我认为这种热度并不是虚假繁荣，这是免疫学和肿瘤免疫的多年研究积累达到了技术突破的节点。

在这个关键节点，有很多新的治疗手段、治疗策略涌现，TCR-T、CAR-NK、γ-δT等新型细胞疗法。

也有新的靶点涌现，比如早期的CD19、BCMA到TCR里面的NY-ESO-1、MAGE，也包括可瑞生物在研发的HPV、KRAS等靶点。

也有一些新的分子设计出现，这些分子设计在合成生物学理念以及一些免疫学基础研究的知识下，有特别多的脑洞大开又值得期待的一些新的设计涌现。

我所理解的“中国创新药的蓝海时代”，希望我们未来真正能在大家具有前瞻性的共识下，能够真正把这个行业做成一个蓝海，而不是“红海”。

首先我希望整个生物药行业，能够有前瞻性的眼光去布局研发，我们尽量让这个领域成为一个蓝海，而不是在这个蓝色海洋布局了很多热度高、同质化竞争的小领域。

第二，我觉得更多的是一种自省或者和警醒。因为目前我们这个行业大家的布局还是同质化太高了，本来有很大的一个海洋，有很大的一个去做独立创新，去做差异化发展的空间，大家在选择上我觉得还应该去更智慧一点，更有前瞻性一点。

对于在中国做创新药，谢兴旺怀着“有所为，有所不为的智慧和勇气”的哲学式期待。

我们现在整个国内的创新药行业，整个人才梯队、技术储备、投融资、基础设施其实都有能力去支持我们去做创新药的研发，这是我们的能力储备。

另外一方面，我们更应该去培养我们有所为，有所不为的这种智慧和勇气。

第一，我们要去做差异化。创新不一定意味着新技术、新方式，更多的是我们未来在商业化的时候，我们大家的品种选择是有差异化的，这一点是需要有行业共识。在这一点我们是也是希望通过医麦客这个平台去呼吁我们的同行，能够用更透明地一个态度，更早地披露自己的一个研发计划。

与在早期研发的阶段对自己的管线布局做保密的企业不一样，可瑞生物选择一个更开放的态度。

我觉得是很有意义的就是给同行讲，我们这个方向我们已经走到这个阶段了，大家后续选择的时候，其实有很多可以做的方向，不一定非要来做同质化的竞争，所以呼吁大家要有共识；呼吁大家在管线布局上更透明；也呼吁同行在后续立项的过程中更理智。

第二个重点就是对知识产权保护。我希望我们本土企业未来在做创新的过程中，一定要尽量去寻求一个非常好的专利布局，寻求一个全球化的商业化权益，因为我们去看做得好的这种药品研发企业，他们在知识产权的设计规划，在全球的权益保护方面都做得非常好。