来源：领星GenomiCare
T细胞免疫球蛋白粘液素3（TIM3）最早被发现于2002年，是TIM家族免疫调节蛋白的成员。TIM3因其与自身免疫和癌症中免疫反应的调节相关而备受关注。近年来，对于TIM3抑制剂的开发也在稳步进行中，以期能够解决现有免疫检查点抑制剂响应率低及耐药的问题。
TIM3在肿瘤微环境中的免疫抑制作用
TIM3最初被认为是一种在能产生干扰素-γ的CD4+和CD8+T细胞上表达的受体，随后在许多其他类型的细胞中也发现了TIM3的表达，包括调节性（Treg）T细胞、髓细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞。因此，TIM3靶向治疗可能通过作用于多种细胞类型来调节免疫反应。
TIM3在肿瘤微环境中可以通过抑制T辅助细胞（Th1和Th17）、诱导CD8+T细胞耗竭 、促进Treg细胞成为高度免疫抑制的细胞群、促进具有强大的T细胞免疫反应抑制功能的骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）大量扩增、促进固有免疫抑制以及肿瘤免疫逃逸等途径发挥免疫抑制作用。
对于TIM3在非T细胞白细胞中的具体作用，总结如下表所示：
（表格改编自参考文献2）
TIM3阻断疗法的临床研究进展
在临床前模型中，TIM3和PD1的共同阻断治疗优于单药治疗，可改善晚期癌症患者的抗肿瘤T细胞反应，并可导致肿瘤消退。
近期，多项单独的TIM3阻断疗法或与其它疗法联用的临床试验已在开展中（其中一项为针对PD-1与TIM3设计的双特异性抗体的临床试验），涉及肿瘤类型包括多种晚期恶性肿瘤，例如急性髓细胞性白血病（AML）、淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌等，总结如下图所示：
正在进行和计划中的抗TIM3药物的临床试验
（图片来源于参考文献2）
TSR-022是首个公布试验数据的抗TIM3药物，这是一种由Tesaro公司开发的人源化的抗TIM3 IgG4抗体。使用TSR-022进行单药治疗，使31例患者达到了疾病稳定（SD），1例平滑肌肉瘤患者出现部分反应（PR），并且未观察到剂量限制毒性。
TSR-022单药的有效性为后续与PD-1抗体的联合治疗打开了希望之门。在202例PD-1/PD-L1抗体难治的非小细胞肺癌患者中，与固定剂量的TSR-042（一种PD-1抗体）联合使用的情况下，随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加（体现在SD或PR患者的比例上）。最重要的是，这种组合疗法的耐受性也较好，未观察到剂量限制毒性。
近期，礼来公司的TIM3阻断抗体LY3321367与诺华公司的抗TIM3抗体MGB453均被报道已成功通过了I期临床试验。与临床前模型相一致的是，TIM3和PD1的共同阻断治疗优于单药治疗。
现有的这些数据表明TIM3确实是一种“检查点”受体，抑制TIM3可以增强PD-1阻断剂的抗肿瘤作用，有望成为PD-1阻断疗法的下一个实力搭档，为肿瘤患者带去更多的治疗选择和希望。也期待后续这些正在开展的临床试验能给我们带来更多的好消息。
参考文献：
[1] 陶景莲, 李丽娟, 邵宗鸿. TIM3在肿瘤微环境中作用的研究进展[J]. 中国免疫学杂志, 2016, 32(7):1070-1073.
[2] Wolf Y, Anderson A C, Kuchroo V K. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor[J]. Nature Reviews Immunology, 2019: 1-13.
