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原创 ASGCT 2020:Allogene开发表达嵌合细胞因子受体的CAR-T细胞,有望改善功效、克服CAR-T细胞衰竭并减少细胞剂量需求
陈婉仪 认证写手
已完成1000篇创作
2020.04.29 11:11

2020年4月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--4月28日,率先开发用于癌症的同种异体嵌合抗原受体T细胞(AlloCAR T™)疗法的临床阶段生物技术公司Allogene Therapeutics宣布,其临床前TurboCAR™技术的数据将在2020年5月12日举行的第23届美国基因与细胞疗法学会(ASGCT)虚拟年会上发布。

Allogene内部开发的TurboCAR技术允许将细胞因子激活信号选择性地工程化到CAR-T细胞中。当应用于AlloCAR T疗法时,TurboCAR具有改善功效、克服CAR-T细胞衰竭并减少细胞剂量需求的潜力。可以使用来自不同细胞因子受体的信号域来定制TurboCAR,以增强T细胞活化和持久性。临床前研究的结果表明,由于细胞因子信号活性选择性地定向于工程化CAR-T细胞,这种方法可最大限度地降低与外源性细胞因子给药相关的潜在安全风险。

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了空前的成功。然而,在实体瘤适应症中的临床益处受到限制,这可能部分是由于抑制性实体瘤微环境(TME)抑制了T细胞效应子功能和持久性。虽然提供细胞因子支持可以帮助CAR-T细胞克服抑制性TME,但将CAR-T治疗与全身施用的细胞因子/细胞因子模拟物相结合可能会导致毒性和不良事件。即使是局部分泌细胞因子的细胞疗法仍可以激活邻近细胞并引起多效性作用。

为了获得细胞因子刺激的益处而不产生不良影响,Allogene设计了TurboCAR™ T细胞,它们是共表达诱导型嵌合细胞因子受体或组成型活性嵌合细胞因子受体(CACCR)的CAR-T细胞。

CACCRs是一种同型二聚体受体嵌合体,以构成性、CAR-T细胞固有的方式模仿细胞因子信号。例如,CACCRs可以包含(i)源自血小板生成素受体(TpoR)的膜连接的二聚化和JAK结合结构域,融合到(ii)源自目标细胞因子受体的一个或多个细胞内信号结构域。TpoR跨膜结构域中的突变导致组成型受体二聚化和JAK2激活,进而使细胞因子受体信号传导域磷酸化并引起STAT信号传导。这些域中的每一个都经过单独优化,然后组合融合以生成模拟细胞因子受体下游STAT信号传导的CACCR。产生了模仿来自多种细胞因子的信号传导的CACCR。

根据TurboCAR™ T细胞的可制造性和体外系列杀伤活性,使用EGFRvIII工具CAR来筛选和选择CACCR。结果表明,由CACCR赋予的功能优势在靶向BCMA的CAR的一系列功能测定中得到了进一步验证,与亲本CAR相比,其活性得到了改善。

总之,CACCR是新型的同型二聚体细胞因子受体嵌合体,可以通过二聚化和信号域融合来定制以增加TurboCAR™ T细胞活性,同时规避与细胞因子联合治疗相关的安全风险。

Allogene首席科学官Barbra Sasu博士说:“Allogene一直在寻求开发能够推动同种异体细胞治疗领域发展的创新和有影响力的技术。我们对TurboCAR技术增强针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的工程CAR-T细胞效力的潜力感到非常兴奋。我们期待从我们的第一个TurboCAR候选药物ALLO-605(一种靶向BCMA的用于多发性骨髓瘤的AlloCAR T疗法)开始,继续推动这项技术的发展。我们预计将在2021年提交ALLO-605的IND。”

Allogene的AlloCAR T项目利用Cellectis技术。EGFRvIII AlloCAR T项目获得Cellectis独家授权。Allogene拥有美国的专有权,并已授予Servier所有其他国家的EGFRvIII产品候选物的权利。BCMA AlloCAR T项目已获得Cellectis的独家许可,Allogene拥有此AlloCAR T项目的全球开发和商业权利。

参考出处:

https://www.globenewswire.com/news-release/2020/04/28/2023721/0/en/Allogene-Therapeutics-to-Present-Preclinical-Findings-Supporting-TurboCAR-Technology-at-the-American-Society-of-Gene-Cell-Therapy-ASGCT-Virtual-2020-Annual-Meeting.html

https://annualmeeting.asgct.org/am20/

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