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2021年7月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Caribou Biosciences公司宣布，将在纳斯达克市场通过IPO募集3.04亿美元。招股书披露，本次IPO所筹资金将会建设用于通用型CAR-T疗法CB-010的临床开发、支持其他临床前项目进入临床以及持续研发iPSC-to-NK平台等。

Caribou由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna教授联合创建，旨在利用RNA-DNA杂合序列介导的CRISPR基因编辑系统（chRDNA）开发对患者具有潜在变革性作用的 “下一代” 通用型细胞疗法。

CRISPR/Cas系统是原核生物的一种天然免疫系统，能够在原核生物在遭到病毒入侵后，把病毒DNA少量片段提取并嫁接到自身基因组的特定区域中，这个特定区域被科学家们称为CRISPR存储空间。根据CRISPR/Cas系统的特性，科学家将其改造成了目前最高效的基因组编辑工具。

2013年开始，这种基因编辑技术在疾病治疗领域的应用潜力开始凸显，转化落地的前景日益明朗。2014年，Caribou拆分出一家CRISPR疗法公司Intellia Therapeutics。Intellia是全球基因编辑三巨头之一，6月份刚公布世界首个体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果，现市值已超100亿美元。

chRDNA就是Caribou自主开发的CRISPR基因编辑技术平台，其原理是使用杂交RNA-DNA分子（混合RNA和DNA核苷酸）引导Cas9/Cas12a进行DNA编辑。与传统的RNA介导的CRISPR基因编辑相比，chRDNA编辑特异性更高，基因编辑脱靶率更低。

▲chRDNA精确引导基因组编辑（图片来源：Caribou公司官网）

Caribou Bio希望通过chRDNA扩宽同种异体细胞疗法的应用范围，包括敲除细胞表面PD-1，提高CAR-T细胞持久性，降低排异；保持基因组完整性的同时进行多次编辑；对iPSC（多能诱导干细胞）进行基因编辑，生成iNK细胞治疗实体瘤。

基于chRDNA平台，Caribou正推进多项在研的癌症细胞疗法，进展最快的研究是靶向CD19的在研CAR-T细胞疗法CB-010，用于B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。目前该药已在1期临床试验中完成首例患者给药。

其余两个项目分别是针对多发性骨髓瘤的治疗中靶向BCMA的CAR-T候选产品CB-011和治疗急性髓细胞性白血病的CD371靶向CAR-T药物CB-012，目前这两款产品还处于临床前研发阶段。

该公司正在为尽管经过其他治疗或最初对这些治疗无反应的癌症复发的患者定制这三个计划。除此之外，Caribou还有一项名为CB-020的CAR-NK细胞疗法，用于治疗实体瘤，治疗靶点等信息尚未公开。

▲Caribou研发管线（图片来源：Caribou）

CRISPR基因编辑推进细胞疗法不断前进

同种异体细胞疗法领域一直不缺乏探索者，Allogene Therapeutics、CRISPR Therapeutics和Precision Biosciences等率先开展了现货细胞疗法的研究。制药大厂同样也认识到了现货疗法的潜力，辉瑞与 Allogene Therapeutics 达成合作，并持有该公司 25% 股份，拜耳、强生、默沙东等也相继进入其中。

以T细胞疗法为例，通用型CAR-T有着成本低、流程便捷等众多便利和优势，但同样也面临着诸多挑战，首当其冲的便是来自于异体移植的免疫反应。这主要涉及了移植物抗宿主病（GVHD）以及宿主排斥反应。

为了避免治疗性T细胞将健康组织视为异常组织，研究人员使用CRISPR敲除了T细胞受体α（TCRα）亚基。因此患者将不需要具有相似免疫性的“匹配”受体，而可以使用任何正常供体的T细胞。这种改造的重要性是显而易见的：患者自身T细胞很多是癌性的。

而且，使用CRISPR/Cas9技术还可以将表达CAR的序列特异性地插入到细胞的T细胞受体α恒定区（TRAC）的基因位点，带来CAR的一致性表达。在体外和小鼠模型中，这种方法生成的CAR-T细胞与常规CAR-T细胞相比，表现出增强的抗癌活性。

CRISPR-Cas9在工程化NK细胞上同样具有潜力，Pomeroy等人的一项研究报道了CRISPR-Cas9介导的敲除关键抑制信号分子ADAM17和PDCD1以改善PB-NK细胞功能的概念验证结果。该方法有效地修饰了90%的PB-NK细胞，增加了免疫抑制剂TME的细胞因子产生和肿瘤细胞毒性。此外，该研究小组还将编辑的PB-NK细胞扩大到临床需求的细胞数量，而不损失细胞活性。

在治疗实体瘤方面，肿瘤浸润细胞（TIL）疗法已经在临床试验中表现出出色的疗效。然而，它遇到的潜在问题是从肿瘤组织中获得的TIL数目相对较少，需要在体外进行大幅度扩增。

研究人员通过CRISPR基因编辑，可以敲除TIL细胞中的免疫检查点蛋白，让TIL在体外扩增之后仍然保留分化程度较低的干细胞特征，从而延长TIL细胞疗法的持久性。

总结

同种异体细胞疗法与自体方法相比，有可能为更多的患者提供服务。而CRISPR基因编辑将是释放这些疗法全部潜力的关键。相信在未来，将会有越来越多成熟的同种异体细胞疗法出现，让更多癌症患者收益。

参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20210722006072/en/Caribou-Biosciences-Announces-Pricing-of-Upsized-Initial-Public-Offering

2.https://www.cariboubio.com/

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