2020年7月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--关注CAR-T领域的诸位都知道，最近朋友圈和行业被一个新闻被刷屏了。那就是一项CAR-T临床试验被FDA喊停，原因是一例患者死于治疗相关的心脏骤停。
在医麦客的往期新闻里面，CAR-T细胞治疗是一个新兴的热门领域，且将在今年迎来新一轮的爆发，而此次试验的喊停是否会给该领域带来一次重大打击，会重复Jesse Gelsinger带来的阴霾吗？
小编在此觉得，事情还有待考察，不能仅看新闻表面。以下，我们来仔细研究一下事件的起因，和小编的一些观点。
FDA：试验暂停！
时间为美国纽约当地时间2020年7月6日，Cellectis作为开发“现货”（同种异体）CAR-T队列中最领先的企业之一，发布了一篇新闻稿，可谓是一石惊起千层浪。在CAR-T细胞治疗欣欣向荣的时刻，这个消息成了无数媒体竞先发表的热门话题。
新闻稿中指出，在该公司候选产品UCARTCS1A正在进行的针对复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床试验MELANI-01中：一名患者接受接受了2级剂量（DL2）（据报道为300万个细胞）的UCARTCS1A治疗后，经历了等级未公开的CRS并在第25天死于心脏骤停。因此该试验被FDA喊停。
同样的，Cellectis指出，该患者在入组试验前已经接受过多种疗法（包括自体CAR-T细胞疗法），但都失败了。并且目前该公司正在和FDA进行紧密合作，以解决目前的问题，包括改进试验方案以提高患者的安全性。
事情到这里结束了吗？各位看官，我需要提醒的是，这不是第一次有患者死于Cellectis公司的临床试验了。
2017年9月，在该公司另外一个候选产品UCRAT123的临床试验中，同样发生了一例死亡事件，该名患者在接受UCRAT123第8天经历了5级CRS和4级毛细血管渗漏综合征，并在第9天死亡；同年11月FDA允许该试验的继续进行。
另外，Cellectis的股票（Nasdaq: CLLS）于当日下跌14.33%，至每股16.32美元。
一点思量：同种异体、靶点、基因工程
要分析这个事件的本身，我们得从UCARTCS1A这个候选产品开始说起，UCARTCS1A是一款同种异体的、CS1靶向、经过基因工程（使用TALEN基因编辑技术敲除了T细胞的CS1抗原和TCR等相关基因）的CAR-T细胞，目前用于治疗r/r MM。
▲ UCARTCS1A（图片来源：cellecti）
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同种异体：
不同于从患者本身提取免疫细胞经过工程化后回输的自体细胞产品，同种异体的产品最受关注的一点就是免疫排斥反应，例如移植物抗宿主病(GvHD)、以及CAR-T细胞常见的毒副作用，例如CRS和神经毒性。
举个例子做对比吧，Allogene的同种异体CAR-T产品ALLO-501，ALLO-501同样进行了基因修饰以破坏TCRα恒定基因，尽管这个操作是为了减少GvHD的风险。
在ASCO上，Allogene公布了其候选产品ALLO-501的早期试验数据，数据显示了ALLO-501具有可控制的安全性。
值得注意的是它们选择的靶点不同，ALLO-501选择的是经过验证的、成熟的靶点CD19；UCARTCS1A选择的是CS1。
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CS1靶点：
CS1（SLAMF7）中文名称信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7），是一类跨膜糖蛋白，最早发现其参与NK细胞黏附功能。CS1在MM肿瘤细胞上高度表达，但同时也在正常组织中低表达，例如NK细胞和浆细胞，以及在造血谱系分化细胞的特定免疫细胞亚群中也呈较低水平的表达。
这就是潜在的安全性问题，当CS1 CAR-T细胞进入人体后，与MM肿瘤细胞结合的同时，可能也会同时结合正常的细胞，并对其进行毁灭，有可能会引起不可预测的风险。
事实上，2015年底，FDA批准了靶向CS1的埃罗妥珠单抗（elotuzumab）用于治疗MM患者。这使得CS1成为治疗MM的一个十分具有吸引力的靶点，但是由于T细胞表面也存在一定数量的CS1靶标，如果在T细胞上装载CS1 CAR的话，很可能会引发交叉T细胞反应，导致在CAR-T制造过程中出现T细胞的自我毁灭。
因此，很少公司将其用于CAR-T疗法的靶点选择，而Cellectis公司基于该公司的TALEN基因编辑技术平台，成功在T细胞引入CS1 CAR之前从T细胞中剔除CS1基因，从而实现CS1 CAR-T细胞的制备。
此外，野马生物（Mustang Bio）也开发了一款靶向CS1治疗MM的CAR-T细胞疗法MB-104，于2019年5月宣布在希望之城开始招募患者。
但在行业内，MM的靶点选择呼声最高的并不是CS1，而是BCMA，例如BMS/蓝鸟生物的BCMA CAR-T疗法bb2121、强生/杨森与传奇生物合作开发的BCMA CAR-T疗法JNJ-4528（LCAR-B38M）。在它们公布的临床试验数据中，无论是安全性还是有效性都显示良好，这两款预计今年内向FDA申报上市，bb2121此前的BLA因为CMC的原因被FDA拒绝。
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基因编辑：
基因编辑技术可以实现外源基因的靶向插入或内源基因的定向敲除，提高免疫细胞的活性和增殖能力，进而改善免疫细胞疗法的有效性和安全性。
并且在现有的研究报告中，已经初步证明基因编辑T细胞的安全性和可行性，在临床应用方面，监管部门也为这一技术大开绿灯，目前国内国外有许多关于基因编辑CAR-T疗法的试验。
但是总的来说，通过基因编辑技术工程化的CAR-T细胞治疗目前还处于早期阶段，需要进行更多的研究来探索可行性。
关于化疗药物和剂量的分析
事实上，有分析师对Cellectis的患者入组条件产生一定的质疑，他们认为先前接受过CAR-T治疗的患者不应该接受该试验，这是存在一定风险的。
分析人员表示，在进行CAR-T治疗前的预处理——淋巴清除术中使用环磷酰胺可能是导致心脏骤停的潜在原因。该论点的提出是基于2017年的一篇文章，该文章中描述了一名患者在自体干细胞移植治疗中接受了高剂量的环磷酰胺，然后死于急性心力衰竭的案例。
▲ 图片来源：nature
然而，环磷酰胺和氟达拉滨的化疗预处理方案是目前较常使用的选择，并未有其他患者死于心脏骤停的案例报道。对此，分析人员认为这名受试者先前已经接受过一次环磷酰胺，高剂量的环磷酰胺是导致死亡的一个潜在因素。
另外，也有分析人员认为，UCARTCS1A的剂量也是一个重要因素。分析人员犀利的指出，在UCARTCS1A的低剂量队列中，患者也经历了不良事件。
冷静思考
事实上，这次的事件对CAR-T的发展确实造成了一定的影响，但是小编相信这种影响是可以通过技术的发展和更好的设计方案来解决的。
现如今，Yescarta、Kymriah已经上市差不多已经三年，在其强大的疗效下，挽救了许多患者的生命与健康。2020年5月10日，Emily Whitehead基金会表示，全球首例接受CAR-T细胞（Kymriah）治疗的白血病儿童Emily，在2012年接受治疗后，至今仍无癌生存，实现了“8年无癌生存”。
▲ Emily “8年无癌生存”
至今，CAR-T细胞治疗是一个成功，且经过市场认证的治疗手段，是一个具有潜力市场的医学治疗领域。这次患者因治疗性不良事件死亡而试验被FDA喊停这一个事件，对于整个行业来说，起到的更多是一个警醒的作用，而不是恐慌、阴霾等。
从CAR-T细胞诞生到现在，安全性都是贯穿其发展历程的重要研究方向。对于UCARTCS1A来说，其几大要素都是现在的热门，无论是同种异体、靶点选择以及基因编辑。
同种异体策略旨在让更多的患者能够得到CAR-T治疗，以更便宜、更方便、更快速的方式。这也是未来除了生产工艺革命之外，目前有望有效减低CAR-T治疗成本的策略之一。同种异体CAR-T的发展可以说是非常重要的，但是本次事件出来之后，行业内正在进行同种异体CAR-T研发的企业都会更加谨慎的设计产品以及试验方案。
靶点的开发，事实上靶点的开发是决定一款CAR-T产品的成败，目前可以说成功的CAR-T细胞疗法靶点只有CD19，靶点的开发与选择是志在开发CAR-T细胞治疗的企业必经路程。但是某个靶点的成功，就会吸引一批又一批的开发者共同加入赛道，有些企业为了避开竞争的激烈，而选择自主开发新的靶点。这也意味着更多投入和渺茫的希望，以及安全性的考验。
对于CS1这个靶点来说，本次事件是一个重大打击，对于打算或者正在开发CS1靶点的企业来说，这是一个值得深入思索的问题，CS1是否还具有继续进行的潜力，以及如何确保CS1 CAR-T细胞的安全性。
基因编辑，正如上文所说的那样，基因编辑可以实现外源基因的定向插入/敲除，提高细胞疗法的有效性，为细胞疗法提供更多可能性。但是需要更多的研究和理论来支持。
不论如何，这名患者用生命为科学的发展做出了卓越的贡献。在今年，CAR-T细胞的审批队列中，明确PDUFA日期的已经有两款，CAR-T的发展是势不可挡的，且有利于人类生命健康的。
本次的试验搁置事件，给我们媒体和行业内各方人士狠狠敲了一个警钟。CAR-T细胞治疗领域仍然是一个严谨的医学领域，需要更专业、更谨慎、更科学的态度。
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