2021年6月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日Fate在周末举行的2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了FT516的一项多剂量Ⅰ期临床试验结果，研究FT516作为治疗急性髓性白血病的单一疗法，并与CD20 靶向单克隆抗体联合治疗晚期B细胞淋巴瘤（NCT04023071）。结果显示FT516在经过大量预处理的患者中观察到活性，且耐受性良好。
来自FT516 Ⅰ期复发/难治性 ALL研究的中期数据（▲ 图片来源：fate）
FT516是该公司的通用、现成的自然杀伤(NK) 细胞候选产品，由工程克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系开发。FT516旨在最大限度地提高抗体依赖性细胞毒性，以破坏抗体包被的癌细胞。
临床报告显示，可研究的11名患者中有8名达到了客观缓解，其中6名患者达到了完全缓解。这11名患者中有8名患有侵袭性B细胞淋巴瘤，其中4名患者之前接受过自体CD19、CAR-T细胞治疗。
报告中特别强调了一例“具有MYC、BCL2和BCL6基因重排的三重打击、高级别B细胞淋巴瘤”患者。除自体CD19、CAR-T细胞疗法外，试验患者对所有先前的疗法均无效。在FR516的第一个治疗周期后，患者获得了完全缓解，所有代谢活跃的疾病都得到解决，目标病变的大小减少了85%。
在3月11日数据截止日期时，该患者完成了第二个FT516治疗周期，此后反应评估继续显示完全反应。
➤iPSC 衍生细胞疗法的出现
免疫检查点抑制剂（ICI）的应用使得肿瘤免疫与细胞治疗领域蓬勃发展。但是随着研究的深入，人们发现对于ICI治疗无明显效果或后期复发的受试者也是大有人在。该领域的发展遇到了瓶颈。
然而科学家们在临床实验中发现，NK细胞的过继转移具有克服许多这些ICI抗性机制的内在潜力。NK细胞治疗方法开始获得关注。
2018年，Fate突破技术壁垒，研究出FT500并获得FDA临床研究许可。这也是第一个获批研究的iPSC衍生细胞疗法。FT500将结合检查点抑制剂（ICI），用于治疗晚期实体瘤。
自此以后，随着诱导多能干细胞（iPSC）产品平台的完善和技术的积累，FATE公司又启动了多项临床NK细胞项目研究。
Fate Therapeutics专攻于工程化的NK细胞，治疗血液瘤/肿瘤，及其它免疫性疾病。公司的NK细胞来源于公司专利平台技术产生的iPSC细胞，可以无差别的供给广大患者。
基于该平台，Fate公司建立了广泛的现货型细胞疗法产品管线，其中主要包括iPSC来源的CAR-T、CAR-NK和NK细胞等疗法，正在血液肿瘤和实体瘤中进行探索。目前已有多款iPSC 衍生细胞疗法处于临床阶段。
基于iPSC平台的iPSC衍生细胞疗法以及NK细胞疗法（图片来源：fate）
➤临床NK细胞疗法不断创新
♦FT516(hnCD16)NK细胞产品
FT516是一种iPSC来源的现成NK细胞疗法，经过高亲和力、不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受体改造，FT516细胞表达hnCD16。并且CD16Fc受体被进行了修饰，能够增强其与单抗药物的结合亲和力，防止该受体在活化后从NK细胞表面脱落。
图片来源：fate
♦FT596(CAR19+hnCD16+IL-15RF) NK 细胞产品
FT596是现货型、iPSC衍生的CAR-NK。2019年9月，美国FDA批准Fate公司首个具有三种抗肿瘤模式的现货CAR-NK细胞疗法(FT596)的IND申请。
图片来源：fate
FT596的临床优势在2020年ASH大会上有所体现，一名接受过七种治疗方案，包括五种含利妥昔单抗的方案以及自体干细胞移植的患者，给予单剂量FT596作为单一疗法后实现了部分反应，肿瘤大小和代谢活性进一步降低。这展示了FT596在难治性DLBCL领域的临床活性。
另外，FATE正在进行一项FT596与利妥昔单抗联合用于预防接受自体造血干细胞移植 (HSCT) 并被认为早期复发高风险的 BCL 患者复发的第一阶段研究。
♦FT538(hnCD16+IL-15RF+CD38KO) NK细胞产品
FT538是其首个基于CRISPR编辑技术的iPSC来源的CAR-NK细胞疗法，也是公司第四款iPSC衍生的NK细胞产品候选产品。其1 期临床试验评估了FT538作为单药治疗复发/难治性AML患者的作用。
图片来源：fate
在2020年12月，FDA允许研究性新药(IND)申请用于每周一次剂量的FT538联合达雷妥尤单抗治疗复发/难治性AML的临床研究。
♦FT576(CAR-BCMA+hnCD16+IL-15RF+CD38KO)NK细胞产品
FT576是一种研究性、现货嵌合抗原受体(CAR)NK细胞癌症免疫疗法，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)。FT576源自克隆主iPSC系，该系具有四个功能组件，旨在实现骨髓瘤细胞的多抗原靶向、增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、增强细胞持久性并防止抗CD38单克隆抗体诱导的自相残杀。
图片来源：fate
2020 年，FDA通过了FT576在多线治疗失败的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中进行临床研究的IND申请。
➤实体瘤的临床前计划
FT536，一种新型CAR-NK细胞产品候选者，靶向泛肿瘤相关应激抗原MICA和 MICB的alpha-3结构域。丹娜—法伯癌症研究所(DFCI)提供的临床前数据表明，靶向 alpha-3 结构域强烈抑制MICA/B脱落，导致MICA/B细胞表面密度的显着增加和NK细胞介导的肿瘤免疫的恢复。
FATE公司计划于2021年下半年提交IND申请，启动FT536治疗实体瘤的1期临床试验。
小结
随着现货细胞疗法的发展，利用平台优势为患者提供更多的免疫细胞疗法将成为可能，而这将对生物制药领域产生颠覆性的影响。毫无疑问，正如Fate公司所追求的那样，iPSC来源的细胞疗法正在成为热潮。
同时，这一领域也博得了大型药企的青睐。杨森生物和小野制药就分别与Fate达成了战略合作协议，该合作将利用Fate公司iPSC产品平台的独特优势推动多路工程 CAR-NK和CAR-T细胞产品候选药物用于实体瘤的临床开发。
我们由此可以预见，像iPSC这样来源的现货型细胞治疗将成为未来细胞疗法领域的重要方向，有望为更多患者提供更新的治疗方案。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/asco-2021-fate-therapeutics-stock-jumps-on-positive-interim-data-from-lymphoma-study/
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